La lezione si basa sulle patologie da accumulo, emocromatosi e morbo di Wilson, epatite alcolica e MASLD.
I sovraccarichi marziali hanno un ampio spettro fenotipico. Questo vuol dire che a parità di mutazione genetica si hanno espressioni cliniche assolutamente differenti.
Le diverse entità di sovraccarico sono il risultato dell'interazione dei numerosi meccanismi
coinvolti nell’assorbimento del ferro.
I soggetti portatori della stessa mutazione genetica possono accumulare quantità differenti di ferro.
Il ferro è un metallo ossidante e quindi è estremamente tossico, non solo per il fegato, ma anche per altri organi. Anche piccoli sovraccarichi marziali possono avere implicazioni patologiche rilevanti.
Come facciamo a capire se il paziente presenta un overload marziale?
Un esame di primo livello è la ferritina, un buon surrogato per ipotizzare un accumulo marziale, ma il problema risiede nella sua bassa specificità.
Nell’immagine, a sinistra è possibile notare tutte le cause di sovraccarico marziale in cui la ferritina è sempre alterata, cioè ha valori estremamente alti.
A destra invece abbiamo patologie che nulla hanno a che vedere con il sovraccarico marziale e che presentano comunque ferritina aumentata.
Molto più specifica è la saturazione della transferrina, ovvero il rapporto fra sideremia e capacità ferro-legante della transferrina.
Ha un cut-off: per avere un sovraccarico marziale significativo, a maggior ragione con emocromatosi genetica, la saturazione della transferrina deve essere comunque superiore al 45%.
Attenzione ai pz con cirrosi avanzata, in quanto la produzione di transferrina da parte del fegato è ridotta e potremmo trovarci di fronte a falsi positivi.
Dopo i test biochimici passiamo ai test di imaging:
La risonanza magnetica T2 star consente di valutare la presenza di ferro in organi solidi e la quantità di ferro immagazzinata in determinate ore.
Ha buona sensibilità e specificità.
A Torino è presente un biosuscettometro magnetico chiamato SQUID (Superconducting Quantum Interference Devises) in dotazione alla pediatria del San Luigi, utilizzato soprattutto per pazienti talassemici per vedere se la terapia chelante a cui devono essere sottoposti è efficace o meno (valuta se si ha o meno un calo dei livelli di ferro immagazzinato nel fegato).
Si tratta di un magnetometro che sfrutta i campi magnetici ed è in grado di misurare, con ottima approssimazione, la quantità di ferro immagazzinato nel fegato. Dà non solo una valutazione statica, cioè tale ora e tale giorno il paziente ha tot grammi di ferro per peso secco, ma anche dinamica, poiché è possibile ripetere lo SQUID a distanza di mesi, anni, e quindi ci consente di vedere se la terapia proposta al paziente talassemico ha dato gli esiti sperati, ovvero una riduzione della quantità di ferro immagazzinata.
Questa è la foto dello SQUID che c'è al San Luigi. in Europa è presente, oltre che a Torino, solo ad Amburgo, quindi in tutto abbiamo due SQUID in Europa.
È una manovra non invasiva
Misura un decimetro cubo di fegato
È estremamente sensibile
È costoso, quindi sono presenti pochi strumenti
È suscettibile ai disturbi del campo magnetico
I risultati non sono affidabili nei pazienti con tessuto adiposo spesso
Possiamo infine fare diagnosi con un metodo indiretto, ovvero attraverso il salasso: se eseguendolo si rimuove una data quantità di ferro (più di 3 g nella donna e più di 5 nel maschio) posso fare diagnosi con certezza di emocromatosi.
Metodo usato in passato. È chiaro che eseguendo la biopsia di un organo si può dire quanto ferro ha immagazzinato, ma tale manovra, oltre ad avere un aspetto invasivo non gradito ai pazienti, soffre comunque di errori di campionamento.
Questa è una biopsia epatica di un paziente con emocromatosi genetica. Oltre a mostrare un quadro di fibrosi avanzata, siamo già davanti a un nodulo cirrotico, c’è la componente bluastra che indica un’enorme quantità di atomi di ferro all’interno degli epatociti (colorati con la colorazione di Perls).
Il concetto importante è che non esiste un overload marziale piccolo o grande: ogni atomo di ferro oltre a quello necessario per l’emopoiesi e per la fisiologia cellulare è potenzialmente tossico, quindi non ci deve essere.
Bisogna ricordare che il ferro è contenuto soprattutto negli eritrociti ed in seguito alla loro emolisi e alla loro distruzione viene recuperato e rimesso nel pool circolante, inoltre il ferro introdotto con l’alimentazione viene assorbito al livello dell’intestino. Una volta assorbito, viene utilizzato per sintetizzare emoglobina e mioglobina, perciò i tessuti più ricchi sono in assoluto il midollo osseo e i muscoli. Ma il fegato è un organo di immagazzinamento, una nostra riserva fisiologica di ferro che non deve superare un certo limite altrimenti diventa tossico.
Il problema è che il turnover del ferro è inoltre estremamente rigido, non abbiamo molti bypass se qualcosa non funziona: ogni giorno introduciamo 1-2 mg di ferro e ogni giorno dobbiamo dismetterne altrettanti. Noi umani non siamo in grado di dismettere il ferro, se non tramite due meccanismi, che sono:
la desquamazione epiteliale (per esempio intestinale)
le perdite ematiche (per esempio il ciclo mestruale) Si tratta di fattori fisiologici.
Inoltre la concentrazione di ferro nella cellula è regolata mediante l’accumulo all’interno della
Questa è la ferritina, è stata schematizzata in questo ammasso molecolare proteico. Notiamo l’atomo di ferro, che è il ferro ferrico, e ogni molecola di ferritina è in grado di trattenere e immagazzinare 4500 ioni ferrici. Quindi è una proteina di storage, mentre la transferrina è una proteina di veicolazione.
Sebbene il ferro venga distribuito ovunque, ci sono organi particolarmente colpiti dall’eccesso di ferro:
L’ipofisi, induce conseguenze endocrinologiche importanti che vanno dal mancato accrescimento all’ipofertilità e ad altre patologie endocrinologiche.
La tiroide con l’ipotiroidismo.
Il cuore, se infarcito di ferro va rapidamente incontro a fibrosi e quindi a miopatia quasi sempre ipocinetica.
Il fegato può andare incontro a cirrosi.
Il pancreas, viene colpita soprattutto la parte endocrina, quindi le cellule di Langerhans, a lungo andare avremo diabete di tipo I.
Le gonadi, e quindi ipogonadismo.
Questa immagine fa vedere la correlazione lineare che c’è tra il ferro immagazzinato nel fegato e le riserve di ferro totali del corpo. Questa correlazione è
particolarmente imponente nella talassemia major,
un’emocromatosi secondaria in cui il paziente va incontro ad
accumulo di ferro sia per emolisi cronica sia per le continue trasfusioni. Anche nelle emocromatosi genetica la correlazione è evidente.
Il primo ominide compare sulla Terra quattro milioni di anni fa. L’uomo habilis, due milioni di anni fa. L’uomo erectus, un milione di anni fa. E finalmente il Sapiens, cioè noi, cento mila anni fa. Inoltre sappiamo che la rivoluzione agricola compare dieci mila anni fa.
Ebbene gli scienziati sono riusciti a individuare la prima mutazione del gene dell’emocromatosi sei mila anni fa, quindi hanno seguito nel tempo 250 generazioni di uomini. Nel periodo che praticamente è arrivato fino all’Ottocento, la popolazione umana pativa di carenza di ferro per via della malnutrizione e per perdite ematiche (quasi sempre l’uomo periva in guerra per dissanguamento o le donne morivano per parto). Davanti a questa continua carenza di ferro avere il gene mutato dell’emocromatosi costituiva un vantaggio, perché consentiva di avere una riserva marziale per sopravvivere nei momenti di crisi. Perciò questo cluster di uomini con l’emocromatosi che è sopravvissuto, l’ha tramandata alle generazioni successive.
Ad oggi invece c’è un eccesso di ferro, perché si muore di meno per malattie da ferite da taglio o di parto e abbiamo una nutrizione migliore. Perciò questa mutazione genetica si è rivelata uno svantaggio grave che può condurre anche a morte se non diagnosticata e soprattutto se non curata in tempo.
L’emocromatosi, viene suddivisa in due grossi gruppi: la primitiva, cioè la genetica, e la secondaria.
La più frequente riguarda il gene HFE e l’allele in genere più colpito è C282Y. È una
A carico del recettore della transferrina
A carico della ferroportina
Nell’emocromatosi genetica la mutazione del gene HFE coinvolge la proteina epcidina.
L’epcidina è una proteina importantissima per l’omeostasi del ferro in quanto è quella che ne regola l’assorbimento. Riconosce quando è presente un eccesso di assorbimento di ferro dalla dieta, viene over-espressa e questo assorbimento cessa, oppure impedisce l’immagazzinamento del ferro in eccesso a partire dai macrofagi e dall’endotelio. Nella mutazione dell’HFE, ma anche in altre mutazioni, questa epcidina non funziona o non è prodotta, quindi tutto il ferro che introduciamo lo assorbiamo: di conseguenza il ferro circolante non è più in grado si essere dismesso e viene immagazzinato.
Non tutti i portatori di mutazione omozigote del C282Y sviluppano la malattia, o comunque la sviluppano in gravità variabile: i pazienti omozigoti per C282Y sviluppano una cirrosi epatica solo nel 16% dei casi e solo il 2% sviluppa l’epatocarcinoma.
L’emocromatosi secondaria è in genere iatrogena, quindi causata da terapie che determinano un eccesso di somministrazione di ferro. Può essere anche legata a malattie emolitiche, in testa la talassemia major, o ad abuso di alcol e quadri dismetabolici.
Non è semplice accorgersi se il pz ha un overload marziale di tipo genetico in quanto i sintomi sono abbastanza aspecifici.
Può essere astenico, avere epatomegalia, artrite (caratteristica perché colpisce la seconda e terza articolazione metacarpo-falangea) e poi avere i sintomi legati all’infarcimento degli altri organi: dall’ipogonadismo al diabete, dalla cardiomiopatia all’iperpigmentazione.
L’emocromatosi in passato era chiamata diabete bronzino, pz si recava dal medico in quanto notava che la sua colorazione cutanea era particolare, una forma di abbronzatura bronzina. Inoltre aveva sempre, o quasi sempre, un diabete di tipo I.
Il pz con emocromatosi genetica va incontro a morte se non viene curato. Ciò si verifica perché può sviluppare l’epatocarcinoma (fino a poco tempo fa era la prima causa di morte): prima facciamo la diagnosi, prima riusciamo a porre in atto dei mezzi per eliminare il ferro e salvare la vita del paziente;
anche quando sono presenti danni d’organo il nostro intervento non solo salva la vita del paziente, ma può restituire un organo indenne anche quando lesionato.
cardiomiopatia piuttosto seria.
Consideriamo questo esempio:
Paziente di 44 anni, omozigote per il C282Y, presenta diabete mellito e cardiomiopatia. Alla diagnosi si riscontra una frazione di eiezione ventricolare del 24%, quindi una
Troviamo una ferritina altissima, inizia a fare salassi. Già dopo 40 salassi, la frazione di eiezione ventricolare è più che raddoppiata, ed alla fine del trattamento è tornata a 60%.
Nel paziente talassemico, cioè portatore di emocromatosi secondaria, il punto di svolta è stata la scoperta negli anni Settanta di un chelante del ferro, la Deferoxamina, che ha cambiato radicalmente la storia naturale di questi pazienti.
Se ci concentriamo sui pazienti talassemici della corte degli anni Sessanta, la loro sopravvivenza era molto bassa, meno del 50%, e morivano tutti prima dei 40 anni.
Con la scoperta di questo chelante, la sopravvivenza è nettamente migliorata.
Adesso la stragrande maggioranza di talassemici sopravvive e conduce uno stile di vita praticamente normale.
Quindi in definiva i due mezzi di trattamento sono:
Il salasso: riservato al paziente con emocromatosi genetica.
La chelazione: riservata ai pazienti talassemici, con emocromatosi secondaria.
In 100 ml di sangue sono contenuti dai 12 ai 15 g di Hb ed ogni grammo di Hb ha 3,4 mg di ferro. Un salasso è un’asportazione di 400 ml di sangue, che rimuove quindi circa 163 mg di ferro. Questo determina una lieve anemia, che richiama ferro dagli organi, motivo per il quale il salasso è terapeutico.
Periodicamente, anche una volta alla settimana, il paziente fa i salassi fino a raggiungere uno stato che si basa in genere sulla ferritina: quando si raggiunge un valore di ferritina intorno a 100 µg/l si è quasi sicuri di avere rimosso la stragrande maggioranza di ferro in eccesso.
Per quanto riguarda i chelanti, la Deferoxamina è stata sostituita, ci sono dei chelanti molto più tollerati ed efficaci. I salassi vanno in genere riservati alla emocromatosi genetica, ad altri tipi di sovraccarico marziale, a pazienti che hanno l’ipersiderosi dopo un trapianto di midollo. I chelanti vanno riservati in genere ai talassemici, ai pazienti mielodisplastici, qualche volta lo si dà anche ai pazienti emosiderosi post trapianto di midollo.
La Deferoxamina è stata sostituita perché può essere somministrata solo per via sottocutanea e dà
Ad oggi esistono il Deferiprone (però ha una certa tossicità) ed il Deferasirox, che ha un assorbimento rapido e probabilmente non ha tossicità, mantenendo la stessa efficacia della Deferoxamina.
Ricapitolando, il protocollo terapeutico dell’emocromatosi ereditaria sono i salassi, si monitorizza con l’emocromo e la ferritina, con la saturazione della transferrina, ed eventualmente con lo SQUID. Si procede così fino a quando non si ottiene l’eliminazione del sovraccarico, ed è una terapia per la vita.
Il morbo di Wilson è una malattia dovuta al sovraccarico in eccesso di rame.
È una malattia genetica autosomica recessiva che riguarda il gene ATP7B situato sul cromosoma 13, altamente espresso non solo nel fegato ma anche nel rene e nel cervello. La patologia ha una presentazione altamente variabile, quasi sempre nei primi anni di vita, mentre è molto difficile che un Wilson si manifesti dopo i 40 anni.
Il gene codifica per una ATPasi transmembrana che ha la funzione di legare l'atomo di rame alla sua proteina vettrice, la ceruloplasmina. Se l’ATPasi non funziona, il rame non può essere legato alla ceruloplasmina, non può essere veicolato, e rimane all’interno del fegato o in altri organi.
Mancando l'ATP7B non c'è né l'incorporazione nella ceruloplasmina né la dismissione nella bile.
La patogenesi si articola in 3 fasi:
Essendo una malattia genetica predilige le comunità chiuse come le isole (in Italia la Sardegna). Il sesso femminile è lievemente più colpito del sesso maschile.
Il rame si accumula in diversi organi:
La diagnosi si basa sulla ricerca di alcuni parametri.
Dosaggio della ceruloplasmina, che sarà più bassa del normale (inferiore a 20 mg/dl).
Cupremia totale, che sarà <70 μg/dl perché manca la parte coniugata alla ceruloplasmina (sensibilità 94%).
Rame libero >25 μg/dl, quindi aumentato (sensibilità 84%).
Microscopia elettronica.
A chi fare il test?
Tutti i pazienti con morbo di Wilson.
Tutti coloro i quali hanno anormalità epatiche inspiegate (aumento delle transaminasi in individui giovani o ceruloplasmina alterata).
Pazienti giovani con sintomi neurologici non spiegabili.
Tutti i pazienti giovani con epatite fulminante (forte sospetto di Wilson, spesso associata ad emolisi concomitante)
Paziente con anello di Kayser-Fleischer.
Paziente giovane con tremori inspiegabili a cui è stata fatta la risonanza e si è rilevato un infarcimento dei nuclei della base.
La maggior parte di questi pazienti ha già un'epatopatia cronica al momento della diagnosi, in alcuni casi anche avanzata.
Una parte minoritaria esordisce con un'epatite fulminante. I test sono altamente indicativi, la ceruloplasmina è ridotta nel 94% dei casi, come lo è il rame totale, e soprattutto la cupruria delle 24 ore è decisamente aumentata.
Questa è una biopsia epatica di Wilson. Si nota un'epatite legata alla presenza di linfociti, ma soprattutto l’accumulo di pigmento rossastro nel citoplasma, evidenziato tramite colorazione con rodamina.
Osserviamo cosa succede a un paziente dopo un test di stimolo rispetto a un paziente sano: l’escrezione è aumentata, ma molto meno della spaventosa quantità di rame escreta in un paziente malato con Wilson a cui viene somministrata la penicillamina.
Questo è l'imaging dei nuclei della base completamente infarciti di rame in un paziente con Wilson.
Purtroppo questi farmaci non sono privi di effetti collaterali, perciò alcuni pazienti cessano di assumerli, con gravi conseguenze sulla prognosi. Bisogna assolutamente seguirli ed impedire che sospendano il chelante.
Se la terapia viene seguita correttamente e per lungo tempo si notano ottimi risultati: in questo paziente, trattato con zinco per 4 anni e praticamente in fase cirrotica, c'è stata una completa restituzione.
Per ora non ci sono novità terapeutiche oltre a quelle elencate, la terapia genica fa parte probabilmente delle sfide del futuro.
Riassumendo, il morbo di Wilson è una malattia genetica, riguarda la mancanza di una proteina, la diagnosi spesso è difficile, ma se è precoce (e quindi trattata per tempo) evita la progressione della malattia. L'epatopatia non progredisce se riusciamo a mantenere basso il livello del rame, quindi impedirne l’assorbimento e facilitarne l’espulsione.
Viene da voi una donna giovane del 93’ la cui anamnesi familiare dimostra un cugino deceduto di giovane età per epatite acuta non ben precisata.
È astemia, normopeso, non riferisce assunzione di farmaci, non comportamenti a rischio.
Viene ricoverata in ematologia per crisi emolitica acuta, quindi gli
ematologi fanno il test di Coombs, dosaggio della emoglobina fetale, dosaggio G6P-DH.
Tuttavia vi chiamano allarmati del fatto che la paziente ha transaminasi mosse con colesterasi aumentata.
Cosa propone alla paziente?
Biopsia epatica per stadiazione del danno epatico
Ricerca fattori noti di epatopatia cronica + ECT
Colangio-RMN La risposta corretta è la B.
normale, non segni ecografici di ipertensione portale. Cosa proponete alla paziente?
Cupruria delle 24 ore
Rame totale+ rame libero
Ricerca dell'anello di Kayser Fleischer
Biopsia epatica
Nessuna delle precedenti
Tutte le precedenti
La paziente risulta HbsAg negativa, anti-HCV negativa, IgM anti-HAV negativa, tutti gli autoanticorpi sono negativi, ferritina e saturazione della transferrina nella norma, ceruloplasmina 18 mg/dl, TSH nella norma, colesterolo e trigliceridi nella norma.
L’ECT addome mostra un fegato aumentato di volume steatosico, milza normale, vena porta
La risposta corretta è la F. Perché non c'è nessuna delle proposte elencate che singolarmente ci dà la certezza del Wilson. Ricordiamoci che l'aumento del rame può anche esserci in corso di una malattia colestatica cronica per esempio una CBP, se io dosassi il rame o lo cercassi nel fegato lo troverei aumentato ma non è un Wilson. L'unione di tutte queste ricerche sfocia quasi sicuramente in una diagnosi di morbo di Wilson.
C’è ancora un esame che andrebbe fatto nell'ipotesi che sia Wilson, la risonanza cerebrale. Dobbiamo assolutamente escludere che la paziente non abbia già avuto danni dei nuclei della base. È l'ultimo esame che si propone alla paziente, ma comunque va fatta.
L'anamnesi alcologica può essere molto complicata: il paziente spesso mente, sottovaluta, non dice esattamente il tipo e la quantità di bevanda introdotta. Perciò è stata creata la convenzione dell'unità alcolica.
L’unità alcolica corrisponde a 12-13 g di etanolo puro, che varia a seconda della bevanda alcolica perché ci sono due variabili: la quantità ed il tasso alcolico. Se paziente dice “bevo un bicchiere di vino a pasto”, bisogna calcolare che il bicchiere di vino è intorno ai 125 ml, un vino mediamente ha un tasso alcolico del 12%, quindi eseguire un operazione:
125 × 12 × 0,79
100 = 12
In questo modo si ottiene l'unità alcolica, ovvero i grammi di etanolo puro introdotti. Se il risultato viene più o meno di 12-13 g allora è possibile definire un bicchiere di vino un'unità alcolica.
È importante capire quanto beve il paziente perché esiste una correlazione certa tra quantità di alcol introdotto e mortalità.
Correlazione che è più importante per il sesso femminile rispetto al sesso maschile. L'epatopatia che vi consegue è una malattia cronica del fegato in pazienti con uso abituale di grandi quantità di alcol in assenza di altri fattori eziologici.
Il cut-off nell'uomo è pari a 40 g/die di etanolo, sopra i quali il rischio di sviluppare cirrosi è elevatissimo.
L'alcol agisce in due modi sul fegato:
Ha una tossicità diretta legata al suo metabolismo
Inibisce la corretta rigenerazione
In entrambi i casi si sviluppa un danno cronico.
Il cut-off accennato in precedenza è cambiato negli anni, riducendosi progressivamente; per l'uomo è 40 g di etanolo al giorno, per la donna 20.
Si è inoltre osservato come il rischio di sviluppare un'epatopatia cronica cirrogena da consumo di alcol sia addirittura più elevato del rischio legato a un'infezione virale.
È ormai assodato che sotto le quattro unità alcoliche, il sesso maschile ha rischio molto basso, mentre la donna ha tre volte il rischio di sviluppare una cirrosi.
Questo è un dato di fatto, cioè in genere l'uomo beve più della donna ma essendo più grosso ha una distribuzione dell'alcol inferiore (occorre anche valutare il peso corporeo di chi assume la bevanda).
rispetto ai pz con infezione virale.
La steatosi è il primo step verso la cirrosi alcolica.
La steatosi è presente nel 20-40% della popolazione italiana adulta, fino all'80% nei pazienti diabetici, ed è presente già nei bambini in sovrappeso (15-20%).
La cirrosi può portare ad epatocarcinoma: il rischio di hcc in chi beve è decisamente superiore
Il danno epatico da alcol è mediato dalla sua capacità di produrre una serie di alterazioni metaboliche che creano danno tossico diretto agli epatociti.
Aumenta la produzione di acetaldeide, di radicali liberi e dà danno mitocondriale diretto, determina una perossidazione delle membrane intracellulari e l’attivazione del citocromo P450.
A livello dei tessuti periferici mobilizza i lipidi di deposito, agisce sul sistema immunitario e aumenta la permeabilità intestinale, portando all’assorbimento di endotossine batteriche.
Nel fegato, le cellule di Kupffer e le cellule stellate (di Ito) presenti nello spazio di Disse, quando sono attivate dal danno epatico, aumentano la produzione di collagene, da cui genereranno le fibrosi tipiche della malattia epatica generata da alcol. Quindi ci saranno dei noduli, ipertensione portale e rischio di scompenso.
Nel primo caso dobbiamo sospettarla quando vi sono segni, in genere aspecifici, come: congiuntiva iniettata e acquosa, bruciatura a sigaretta tra le dita, contusioni, atrofia testicolare, ipertrofia parotidi. Questi sono segni primari.
In seguito comparirà anche ipertransaminasemia, leucocitosi neutrofila o piastrinopenia.
Davanti a un paziente con epatite alcolica è fondamentale fare una prognosi perché alcuni di essi possono morire.
Il test di Maddrey è quello più usato, c’è uno score che utilizza il tempo di protrombina o i livelli di bilirubina e che conferisce un punteggio. Tanto più alto è il punteggio, tanto più elevato è il rischio di mortalità.
Esistono dei marcatori di introduzione alcolica recente, come l’alcolemia, che però ha lo svantaggio di scomparire in breve tempo, addirittura in poche ore, ed anche il test al palloncino.
Viene utilizzato il test del capello: si invia al centro di Doping i capelli di un paziente che nega l'introduzione alcolica (quando invece noi ne siamo convinti). Questo test conferisce una prova inoppugnabile dell’introduzione alcolica nei 3-4 mesi precedenti (se il paziente non è d'accordo il test non viene effettuato).
Il paziente potrebbe non essere d'accordo o negare l’introduzione di alcol perché, per esempio, per il trapianto di fegato viene chiesta l'astensione alcolica. Molti pazienti negano di bere perché temono di essere non ammessi in una lista trapianti.
La terapia consiste nell’astenersi dal bere.
La prognosi è solitamente infausta nei pazienti che non smettono di bere.
La steatosi, cioè il grado iniziale dell’epatopatia alcolica, è frequentissima, presente in oltre il 90% dei soggetti alcolisti e pazienti soggetti a binge drinking.
Solitamente è asintomatica, viene diagnosticata perché facendo l'esame obiettivo si trova un fegato aumentato di volume, con margine smusso, oppure perché il paziente ha fatto un check-up e ha scoperto degli enzimi epatici alterati.
All'ecografia, che va sempre fatta nel momento in cui ci sono enzimi epatici alterati, l'ecografista troverà il cosiddetto bright liver, cioè un fegato iperecogeno. Se facessimo biopsia (cosa che non si fa quasi mai) troveremmo delle gocce lipidiche, in genere a livello centrozonale o mediozonale, che in pratica infarciscono quasi tutto il fegato.
Invece in caso di cirrosi alcolica si può osservare come la fibrosi ha ormai creato un nodulo, e le cellule sono ripiene di macrovescicole.
La sospensione dell'input alcolico migliora il quadro non solo clinico, ma soprattutto biochimico e istologico. Il quadro istologico della steatoepatite, cioè steatosi avanzata con infiammazione, è caratterizzato da infiltrato neutrofilo, fibrosi (di vario grado, può arrivare fino a una fibrosi cirrogena), necrosi epatocitaria e i corpi di Mallory, ovvero inclusioni citoplasmatiche da aggregati di organuli.
Tale quadro istologico non è patognomonico della forma alcolica, si presenta anche nella NASH non alcolica.
Asintomatica nel 40% dei casi: molti pazienti hanno una diagnosi di cirrosi ma stanno benissimo.
Se sintomatici, in genere hanno astenia, calo ponderale, ittero e, nelle forme scompensate, ascite e sanguinamento emorragico.
Ittero
Epatomegalia
Spider nevi
Ginecomastia
Caput medusae: visibile reticolo venoso della parete addominale dato dal tentativo dell’organismo di superare l'ipertensione portale, quindi creare dei circoli collaterali che scarichino la pressione sanguigna della vena porta su altri distretti.
Considerabile la “complicanza della complicanza”, l’epatocarcinoma spesso è la causa di decesso del paziente alcolista.
La diagnosi non è così semplice perché il paziente tende a sottostimare o addirittura negare l’assunzione di alcol; come prima cosa bisogna eseguire un’anamnesi familiare e l’esame obiettivo.
Inoltre sono importanti gli esami del sangue per dosare alcune molecole di interesse:
La gamma GT: quasi sempre è aumentata, perché è un enzima inducibile dall’alcol.
Le transaminasi: in genere il rapporto AST-ALT è aumentato, aumenta più l'AST che l'ALT.
Il volume tubulare: in seguito alle carenze vitaminiche dell'alcolizzato si sviluppa una macrocitosi.
L'alcolismo è a tutti gli effetti una tossicodipendenza e va gestito nei centri appositi, dove spesso il paziente non vuole andare, un po' perché considera uno stigma sociale essere equiparato a un tossicodipendente, un po' perché è convinto di farcela da solo. Un vero alcolista ha assoluta necessità di un appoggio, anche psicologico, perché tende a ricadere in questa dipendenza.
Un farmaco utilizzato è il Disulfiram, una sostanza che impedisce la degradazione dell'acetaldeide e causa vampate di calore, nausea, e vomito al paziente che l'assume.
A causa di questi effetti collaterali il paziente deve essere d'accordo nell’assunzione del farmaco (molti non lo sono). Spesso viene somministrato all'insaputa del paziente da parte del coniuge, causando anche problemi medico legali.
Bisogna sottolineare ai pazienti che l'alcol fa male in ogni caso, a prescindere dal tipo di bevanda e dall’entità dell’assunzione.
La MASLD (Steatosi epatica associata a disfunzione metabolica, pronuncia “masseldì”) è la nuova definizione della NASH (steatoepatite non alcolica). Questo cambiamento di definizione nasce dal fatto che la definizione di NASH era troppo imprecisa.
Ciò che viene aggiunto rispetto al passato è che ovviamente non ci deve essere alcol, ma soprattutto è necessario che ci sia una disfunzione d’organo altrimenti non è MASLD.
Gli aspetti patologici della MASLD vanno dalla banale steatosi, che è la fase iniziale (un tempo chiamata chiamata NAFLD), che progredisce con infiammazione, necrosi cellulare e fibrosi; di conseguenza, si può arrivare alla cirrosi.
Quando alla steatosi si associa infiammazione, necrosi e fibrosi, siamo già nella fase della MASLD, alla quale bisogna attribuire un grado di severità (pertanto deve essere stadiata).
Solitamente è primitiva, cioè associata a un problema metabolico che in genere è riconducibile all'insulino resistenza. Il portatore di MASLD nella maggior parte dei casi è in sovrappeso, obeso, dislipidemico e diabetico.
Inoltre ci sono le forme secondarie date da farmaci e altre cause.
Si tratta di una patologia in genere asintomatica, viene diagnosticata quasi sempre casualmente, a seguito di esami del sangue (il famoso check-up) che mostrano uno o più enzimi epatici alterati. Ciò dà il via a tutta una serie di esami che bisogna sempre fare quando un enzima è epatico alterato, ovvero gli esami che escludono le cause note di epatopatia. Non bisogna basarsi solo sul un colesterolo alto per poter diagnosticare una MASLD.
È necessario prima escludere l'epatite virale, le epatiti autoimmuni, le patologie d'accumulo e le tireopatie. Nel momento in cui tutto è negativo e c'è una disfunzione metabolica allora si può definire il quadro di MASLD.
I soggetti di sesso maschile sono più frequentemente colpiti. Ulteriori fattori di rischio sono l'obesità, il diabete e le dislipidemie.
L'ipotesi patogenica è quella dei “due colpi”: inizia sempre con una steatosi legata all'insulino resistenza, ma in seguito alla perossidazione lipidica compaiono i danni infiammatori e necrotici. Quindi prima steatosi e poi infiammazione.
La severità della MASLD è proporzionale alle disfunzioni metaboliche presenti, quindi se considero un paziente obeso, diabetico, iperteso e dislipidemico avrò un danno epatico sicuramente maggiore rispetto a quello di un paziente che ha solo un diabete compensato.
Nella popolazione la percezione di MASLD (o di steatosi) viene percepita come un fatto molto meno grave rispetto ad esempio all'epatite virale: se viene detto a un paziente che ha un'epatite virale cronica, spesso la percepisce come una malattia infettiva mortale, mentre se gli viene detto che ha una MASLD tenderà a sottovalutare il problema.
La MASLD è l'epatopatia più frequente nel mondo occidentale quindi è bene imparare a riconoscerla, tranquillizzare il paziente, ma allo stesso tempo metterlo sulla strada giusta perché la MASLD può andare incontro a cirrosi ed epatocarcinoma.
Il grading della MASLD può sfruttare il Fibroscan, ovvero lo strumento che permette di effettuare l’elastografia epatica, con la quale si può vedere quanto è rigido il fegato (fornisce una misura surrogata del tasso di fibrosi) .
In Italia i fattori di rischio sono fumo, diabete, ipertensione, peso e obesità.
In Italia il 23% dei bambini nella fascia di età 8-9 anni è in sovrappeso, e l'11% in condizioni di obesità; il 45% degli adolescenti è sovrappeso. Tutte persone che se non cambiano radicalmente stile di vita, svilupperanno patologie (non solo epatologiche).
Non bisogna sottovalutare i portatori MASLD magri, paradossalmente sono quelli che versano in condizioni peggiori: in genere hanno uno stile di vita adeguato, ma hanno MASLD perché soffrono di disfunzioni metaboliche e genetiche.
In passato la MASLD era la terza casa più comune di trapianto di fegato negli Stati Uniti. Oggigiorno sta diventando la prima, superando anche l'alcol. In Europa, in una grossa popolazione del nord-est della Gran Bretagna, la MASLD è la principale concausa di epatite C.
La MASLD spesso salta la cirrosi nel processo di sviluppo dell’epatocarcinoma. Questo è grave perché, mentre negli altri casi i pazienti cirrotici vengono messi sotto sorveglianza con ecografia ogni sei mesi e quindi si riesce a cogliere in tempo l’eventuale patologia, spesso nella MASLD questo non è possibile (sarebbe impossibile mettere sotto sorveglianza un milione di italiani).
Caso clinico d’esempio:
Paziente maschio, 40 anni, obeso con una circonferenza di 105 cm, ha il padre con coronaropatia, la madre diabetica, non beve, non fuma, conduce una dieta ipercalorica e una vita sedentaria. Gli viene diagnosticata, nel 2005, la dislipidemia mista, per cui inizia Atorvastatina e risponde bene a questa cura, il colesterolo si abbassa e torna nei valori norma.
Nel 2007 ipertensione, quindi terapia con betabloccante. Nel 2008 va dall'epatologo perché gli sono state trovate le transaminasi mosse. Il medico curante lo invia dallo specialista chiedendo se l'epatopatia di cui era portatore era legata alle statine. Ma non è corretto perché il paziente ha MASLD!
Nel 2008 l’idea della MASLD non era ancora sviluppata.
Gli vengono rifatti gli esami, si riconferma l'ipertransaminasemia, l'iper gamma GT, il glucosio è ancora nei limiti, anche se già è possibile parlare di diabete. Inoltre la ferritina è aumentata notevolmente (non c'entra niente con l'overload marziale perché la ferritina alta è una ferritina infiammatoria). Si riscontra anche una positività ad un anticorpo antinucleo.
Le transaminasi sono mosse, possono anche essere normali, la ferritina si alza nel 20% nella MASLD e ci può anche essere un autoanticorpo (non è la spia di nessuna malattia autoimmune, è un epifenomeno che può essere presente nella MASLD).
Nessuna tecnica permette di avere diagnosi certa di MASLD. Si può fare l'ecografia (Bright Liver) e l'elastografia, che permette di stadiare anche le MASLD.
Se vogliamo essere certi della presenza o assenza di cirrosi si può eseguire una biopsia: il quadro istologico è caratterizzato da steatosi macrovescicolare che interessa il 60% del fegato, modesta infiammazione lobulare, degenerazione balloniforme, setti fibrosi visibili con iniziale necrosi a ponte (quindi già un quadro di epatopatia F3, stadio precirrotico).
Davanti a un paziente giovane 40 anni (come quello dell’esempio), con una fibrosi F3 è necessario un regime di dieta: deve essere a base di carboidrati 55%, proteine 15%, grassi non più del 30%, con intake calorico ridotto (deve andare in deficit). Questo lo capiscono i pazienti, ma quello che non capiscono è l'esercizio fisico. L'esercizio fisico è fondamentale, forse più importante della dieta: si intende almeno un'ora al giorno, per 5 giorni a settimana, di camminata a passo veloce, palestra o piscina.
È dimostrato che adottando queste due misure si riduce e si migliora lo stato istologico. Sull'esercizio fisico è stato condotto uno studio: sono stati presi dei pazienti obesi a cui è stato detto di continuare a mangiare quello che volevano, quindi non a dieta, ma metà ha praticato esercizio fisico tutti i giorni, e metà no.
Dopo poco tempo, coloro che hanno fatto esercizio fisico, pur mantenendo la stessa dieta sbagliata, riscontravano una riduzione del 20% di trigliceridi e di acidi grassi liberi. L'esercizio fisico ha un'attività diretta sul metabolismo.
Si utilizzano dei farmaci: se il paziente è prediabetico o diabetico andranno bene gli insulino stimolanti, farmaci che hanno dimostrato un effetto moderato.
È stato condotto un trial, il trial PIVEX, in cui è stato dato a un gruppo di pazienti il pioglitazone (insulino sensibilizzante), a un gruppo di pazienti vitamina E, e a un gruppo di pazienti il placebo. È stato notato che anche la vitamina E ad alte dosi funziona.
I fibrati si utilizzano per ipertrigliceridemia in quanto hanno un ottimo effetto sulla riduzione della trigliceridemia, un po’ meno sulla MASLD. Stessa cosa per le statine.
L’ultima opzione è la chirurgia bariatrica: ai pazienti obesi che non riescono a dimagrire viene proposta la sleeve gastrectomy, ovvero la riduzione longitudinale dello stomaco.