H. PYLORI: PATOLOGIA GASTRODUODENALE

L’Helicobacter Pylori è una delle maggiori scoperte degli ultimi trent’anni. 

Nell’800 Giulio Bizzozzero, un universitario torinese, aveva descritto la presenza di microrganismi nello stomaco del cane: il lavoro pubblicato passò sotto silenzio, catalogato come aneddotico e folkloristico.

Nei primi anni ‘80 due patologi australiani, Robin Warren e Barry J. Marshall, che poi nel 2005 vinsero il premio Nobel, ebbero un’enorme intuizione: dopo aver rilevato nello stomaco la presenza di batteri, ipotizzarono che la malattia peptica fosse legata a un problema infettivo. Fino ad allora si pensava invece che fosse dovuta a un’ipersecrezione acida. Era il 1982 quando per la prima volta i due studiosi identificarono nello stomaco di un paziente la presenza di un batterio di nome Campylobacter, successivamente definito come Helicobacter pylori. Quando lo presentarono al congresso internazionale di gastroenterologia, furono accolti da risate e scetticismo. 

Per vincere l’incredulità dell’epoca Marshall fece un esperimento su sé stesso: si fece fare una gastroscopia con biopsia in modo tale da documentare l’assenza di Helicobacter pylori e di malattia peptica; il giorno successivo ingerì un concentrato di Helicobacter pylori: sviluppò come previsto una gastrite acuta e si fece fare una gastroscopia di controllo che confermò la presenza di gastrite e del batterio nella parete gastrica.

Infezione da H. PYLORI

EPIDEMIOLOGIA

L’H. Pylori viene trasmesso per via oro-fecale o oro-orale, si eradica nello stomaco e può essere eliminato solo tramite specifica terapia. La sua diffusione è legata a condizioni igienico sanitarie scadenti e i fattori favorenti sono: 

1. ambienti sovraffollati e scarsa igiene
2. promiscuità
3. abitazioni non adeguate

Questo spiega la differenza di prevalenza dell’infezione nel mondo: prendendo in considerazione la popolazione giovane sotto i 20 anni, nel mondo occidentale benestante vi è una bassa prevalenza di H. pylori, nel mondo in via di sviluppo o sottosviluppato vi sono invece altissimi tassi. Man mano che si invecchia, tutte le persone – anche nel mondo occidentale – tendono a sviluppare l’infezione. Nel 2015 in Italia vi era una prevalenza del 34%.

Il rischio di cancerogenesi da H. pylori è meno dell’1%, motivo per cui non si fa screening. 

EZIOPATOGENESI

Non tutti gli H. pylori portano a sviluppo di patologia grave: ciò è legato alla secrezione di determinate citotossine specifiche solo di alcuni ceppi, che causano malattia peptica.

Ogni Helicobacter ha degli antigeni comuni:

1. Flagelline: garantiscono la mobilità;
2. Adesine: consentono l’adesione alla parete gastrica;
3. Ureasi: permettono al batterio di vivere in un ambiente estremamente sfavorevole (pH 2-3), catabolizzando l’ammoniaca presente nello stomaco e creando un film basico che gli permette di resistere all’azione dell’acido cloridrico;
4. LPS (capsula); e antigeni speciali:
   1. CagA: sintesi di citochine, che causano danno indiretto;
   1. VacA: citotossina vacuolizzante, causa danno diretto alle cellule epiteliali.

Il danno indotto dal patogeno è sia diretto che indiretto: il primo è dato dalle tossine che alterano lo strato mucoso e quindi causano danno all’epitelio. Il secondo è dato dalle citochine infiammatorie. Si ha quindi il passaggio da infezione a infiammazione, fino alla gastrite.

Alcuni ceppi danno solo gastrite (CagA e VacA -), mentre altri (CagA e VacA +) portano al cancro gastrico. La cascata istologica che porta al cancro gastrico è la seguente:

• Infiammazione cronica
• Atrofia
• Metaplasia: presenza di tessuto non per forza neoplastico, ma tessuto che lì non ci dovrebbe essere, il tessuto gastrico è sostituito da quello intestinale;
• Foci displasici:pre-cancerosi;
• Neoplasia 

 L’Helicobacter pylori è la principale causa di:

• Ulcera gastrica: 80% casi;
• Ulcera duodenale: 90% casi;
• Gastrite cronica: quasi 100%;
• Linfoma MALT: Mucose Associated Limphoyd Tissue, è un linfoma a bassa malignità legato alla selezione di cloni linfocitici che tentano invano di eliminare il batterio. È uno dei pochi linfomi, forse l’unico, che risponde alla terapia antibiotica;
• Cancro gastrico: 80% casi.

DIAGNOSI

Si divide in test invasivi e non invasivi.

TEST INVASIVI: si svolge la gastroscopia cui seguono

• Istologia: si fanno delle prese bioptiche e, se il batterio è presente sul preparato istologico, si riescono a colorare. Esame utile ma invasivo e soggetto a difetto di campionamento, poiché in alcune zone dello stomaco l’H. pylori non c’è e si rischiano quindi falsi negativi. Però permette di vedere lo stato di forma del tessuto gastrico quindi se ci sono metaplasie, displasie, neoplasie;
• Test rapido all’ureasi: test veloce che viene fatto immergendo il frammento di stomaco prelevato in un colorante che vira sul rosso se il batterio è presente. Esame poco costoso, ma è invasivo e presuppone l’endoscopia e la biopsia;
• Esame colturale: si coltiva il batterio su terreni di coltura mirati, si seleziona il ceppo e si verifica la presenza o meno di tossine patogene. Utile nel caso in cui non si riuscisse a eradicare l’infezione, si associa un antibiogramma in modo da consentire una terapia antibiotica mirata. Attualmente non si svolge più tanto;
• Biologia molecolare: codifica del genoma dell’H. pylori. Con la tecnica della PCR si fa diagnosi certa di presenza o meno del batterio; tuttavia, si tratta di una tecnica costosa e per questo viene utilizzata solo a fini di ricerca.

TEST NON INVASIVI: non endoscopici

• Urea Breath Test: si fa mangiare al paziente un pasto contenente urea marcata, se c’è il patogeno e quindi c’è ureasi nello stomaco l’urea viene scissa e la componente marcata che sarebbe CO2 viene espirata in una macchina specifica. Permette di non sottoporre il paziente a una seconda gastroscopia;
• Antigene fecale: ricerca di un antigene batterico nelle feci dell’individuo infetto. Bassi costi, ha ottima sensibilità e specificità;
• Sierologia: ricerca dell’anticorpo anti Helicobacter, oggi non si svolge più perché può dare falsi positivi dati dalla permanenza degli anticorpi anche dopo aver debellato la malattia.

TERAPIA

Si definisce eradicazione l’assenza di H. pylori dopo almeno 4 settimane dal termine del trattamento eradicante. 

La terapia è a base di due classi di farmaci: PPI + antibiotici. I PPI (inibitori della pompa protonica) sono i più potenti antiacidi scoperti, fondamentali perché oltre ad avere un’attività anti-Helicobacter diretta, permettono all’antibiotico di agire in modo ottimale.  La terapia consiste in 2 approcci (a causa della farmaco resistenza):

1. Terapia triplice: PPI + amoxicillina + claritromicina
2. Terapia quadruplice: PPI + Sali di bismuto + metronidazolo + tetracicline

Dopo la prima cura eradicante si sospende la terapia per 4 settimane, dopo le quali si svolge urea breath test o antigene fecale per documentare l’eradicazione. Se il test risulta ancora positivo, vuol dire che il paziente è resistente a quel cocktail di antibiotici. Si definisce resistenza la non eradicazione del batterio dopo 3 tentativi terapeutici: solo in questo caso è indicato l’esame colturale, per avere un antibiogramma e vedere a quali farmaci è sensibile il paziente.

La terapia varia di regione in regione poiché la resistenza agli antibiotici è estremamente variabile. In Piemonte il tasso di resistenza alla claritromicina supera il 20%: per tale motivo è più consigliata la terapia quadruplice. Attualmente vi è in commercio una pillola sola, che deve essere presa più volte al giorno per 14 giorni insieme al PPI.

Il 10% dei pazienti non risponde alla quadruplice terapia: in tal caso c’è il tentativo di seconda scelta (rescue therapy), a base di levofloxacina e rifabutina.

Devono essere sottoposti al trattamento i pazienti:

• con ulcera gastrica;
• con ulcera duodenale;
• con MALToma;
• con dispepsia non ulcerosa;
• costretti a prendere FANS per lungo tempo;
• artropatici e artritici;
• con gastrite atrofica;

Molto meno certa è l’indicazione al paziente che è stato resecato per cancro gastrico.

L’Helicobacter, anche se non se ne conosce il motivo, è causa di malattie extra-gastriche come l’anemia sideropenica di natura sconosciuta o la porpora trombocitopenica idiopatica. È provato che in pazienti affetti da queste patologie, l’eradicazione del batterio conduce nella stragrande maggioranza dei casi alla risoluzione della malattia.

Sono stati segnalati numerosi legami tra Helicobacter e ulteriori malattie extra-gastriche (infarto, ictus, orticaria, cefalea, malattie del fegato), tuttavia si tratta di descrizioni di tipo associativo, non causale. Fino a quando non ci sarà una chiara dimostrazione di causa-effetto, non si può ritenere l’Helicobacter responsabile di queste malattie.

GASTRITE DA H. PYLORI

La gastrite è il processo infiammatorio della mucosa. Può essere a rapida o lenta insorgenza e ad andamento transitorio o cronico, quindi acuta o cronica. L’infiammazione può essere accompagnata o seguita da erosioni e/o emorragia.

Dunque, la gastrite è una malattia, non un sintomo: nausea, dispepsia e dolore allo stomaco sono spesso erroneamente riferiti dai pazienti con l’unico termine “gastrite”, quando in realtà si tratta di una diagnosi precisa, istologica.

CLASSIFICAZIONE

Si basa sulla classificazione di Sidney che divide la gastrite in:

• Acuta
• Cronica: a sua volta divisa in atrofica e non atrofica. L’atrofica è ulteriormente suddivisa in autoimmune o multifocale; ● Forme speciali

EZIOLOGIA

Lecause della gastrite cronica sono multifattoriali:

• Infezione da H. pylori
• Autoimmunità
• Ipersecrezione acida e reflusso biliare

La gastrite cronica atrofica è suddivisa in 2 sottotipi in base alla sede:

• Tipo A: autoimmune, presente nel fondo e corpo gastrico.
• Tipo B: causata da H. pylori, presente nell’antro gastrico in modo multifocale.

La                   gastrite                   cronica                    autoimmune                 di                 tipo                 A                 è                a 

 trasmissione ereditaria autosomica dominante.  Prevale nel Nord Europa, F/M 3:1, è molto rara   (1-3% delle gastriti croniche).

 Si ricerca a livello sierologico:

• Anticorpi anti-Cellule Parietali  
• Anticorpi anti-Fattore Intrinseco Castle   

Se le cellule parietali vengono distrutte si avrà atrofia con progressiva ipocloridria, dal momento che vengono meno le cellule preposte alla sintesi di HCl.

Se il fattore di Castle viene inibito, si avrà malassorbimento di vitamina B12, quindi un’anemia megaloblastica e turbe neurologiche conseguenti alla carenza vitaminica.

Questi pazienti rischiano lo sviluppo di carcinoma 3 volte di più rispetto alla popolazione generale.

SINTOMI 

La gastrite può indurre:

• Dispepsia: può essere dolorosa;
• Dispepsia ipersecretiva: pirosi epigastrica o retrosternale;
• Senso di sazietà precoce
• Nausea e vomito

È frequentemente asintomatica, dunque trovata come rilievo occasionale in corso di gastroscopia fatta per altri motivi.

Ciò che deve far sospettare la gastrite atrofica in pazienti asintomatici è ad esempio la presenza di anemia sideropenica inspiegata o di anemia megaloblastica.

DIAGNOSI

In caso di sospetto di gastrite atrofica è fondamentale fare una esofago-gastro-duodenoscopia

(EGDS), l’esamegold standard che consente la visualizzazione diretta delle lesioni, l’identificazione della loro sede, la valutazione e la descrizione morfologica e soprattutto i prelievi bioptici, fondamentali per la stadiazione della gastrite. 

La radiologia con mezzo di contrasto è ormai obsoleta.

Macroscopicamente l’endoscopista troverà una rarefazione delle pliche gastriche, la mucosa del fondo e del corpo pallida e assottigliata con il reticolo vascolare visibile.

Microscopicamente l’istologo troverà un chiaro depauperamento delle cellule ghiandolari, un’assenza di cellule infiammatorie e sarà visibile la metaplasia gastrica. Il patologo dovrà inoltre       stadiarla in:

• Lieve
• Moderata
• Grave

   Questa distinzione è molto importante in quanto la gastrite     atrofica è il primo step della cascata carcinogenica. Dirà     inoltre se c’è solo atrofia della mucosa gastrica o se sono     già presenti metaplasie, displasie o neoplasie.

L’atrofia, ovvero la perdita delle ghiandole dell’antro o del corpo gastrico presente nella gastrite cronica atrofica, può essere:

• Multifocale
• Diffusa

Più è grave, maggiore è il rischio di evoluzione in senso neoplastico.

ULCERA PEPTICA DA H. PYLORI

Il secondo step di gravità parietale è l’erosione. Questa viene definita come una perdita di sostanza della parete dello stomaco e/o del duodeno, che non si approfonda oltre la muscularis mucosae.

L’ulcera peptica, invece, è la perdita di sostanza della parete dello stomaco e/o del duodeno, che si approfonda oltre la muscularis mucosae e guarisce con cicatrice.

Nell’immagine a lato si può notare un’ulcera con il suo classico aspetto biancastro legato alla fibrina, adesa alla parete, e alla perdita di sostanza. Nell’ immagine a destra, si può osservare un reperto chirurgico di un uomo operato d’urgenza per una perforazione gastrica: è un vero e proprio buco a tutto spessore. Questa situazione non deve più accadere nel 2024, capitava soventemente negli anni scorsi quando non avevamo ancora la diagnosi di Helicobacter pylori e, di conseguenza, i farmaci a disposizione. L’unico modo per fare diagnosi è la gastroscopia (permette una visualizzazione diretta della lesione) a cui deve essere associata una biopsia dei bordi dell’ulcera per vedere se c’è già stata trasformazione neoplastica. Un’ulcera per essere definita “benigna” deve essere confermata da biopsia.

EPIDEMIOLOGIA ED EZIOLOGIA

La prevalenza della malattia peptica è di 7.7-10.2%, l’incidenza è di 2.5-3.3%.

Le cause più frequenti che portano ad ulcera peptica sono:

• H. pylori: per il 90-95% delle ulcere duodenali e per l’85/90% delle ulcere gastriche ● farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Le cause meno frequenti sono:

• Sindrome di Zollinger-Ellison: causata da un gastrinoma (tumore endocrino secernente). Porta ad un aumento della produzione della gastrina che induce le cellule parietali a produrre

HCl che va a causare un’iperacidità con conseguente formazione di ulcera peptica

• Morbo di Crohn
• Infettive: CMV, Herpes simplex virus, Mycobacterium
• Insufficienza renale cronica
• Iperparatiroidismo

L’ ulcera peptica, se non curata, è caratterizzata da elevata tendenza a recidivare. Quando c’è un’ulcera peptica, sia essa gastrica o duodenale, bisogna SEMPRE escludere che non vi sia l’Helicobacter Pylori perché, se curata unicamente con gli antiacidi, senza debellare l’Helicobacter, il paziente sicuramente andrà in recidiva.

EZIOPATOGENESI

Perché viene l’ulcera duodenale Helicobacter-indotta se l’Helicobacter vive solo nello stomaco?

L’Helicobacter riesce, mediante ipersecrezione acida, a trasformare la mucosa del bulbo duodenale (una mucosa intestinale) in mucosa gastrica, andando a creare una metaplasia duodenale. Così facendo si garantisce delle condizioni ottimali per vivere, creando, però, un danno di parete uguale a quello dello stomaco.

Perché i FANS danno gastriti erosive e ulcere peptiche?

Fondamentale per la parete gastrica e duodenale è lo strato di muco, che impedisce all’HCl di distruggere le cellule epiteliali andando ad ostacolare il contatto diretto, estremamente urticante, tra le cellule e l’acido.

L’elemento fondamentale del muco sono le prostaglandine che vengono sintetizzate a partire dall’acido arachidonico. Queste ultime sono mediatori dell’infiammazione e, quindi, del dolore. I FANS impediscono la sintesi di prostaglandine andando ad inibire la ciclossigenasi, ovvero l’enzima che trasforma l’acido arachidonico in PGE: questo comporta una riduzione della produzione di PGE, lo strato mucoso si assottiglia così le cellule gastriche sono esposte all’ HCl portando alla formazione dell’ulcera.

SINTOMI DELL’ULCERA PEPTICA

Principali segni sintomi:

• Dolore epigastrico:
  • in presenza di ulcera duodenale il paziente trova alleviamento del dolore in seguito all’introduzione di cibo, motivo per cui chi ha l’ulcera duodenale tende a mangiare: dopo aver mangiato sta bene, ma dopo due ore il dolore ritorna.
  • Al contrario, l’ulcera gastrica peggiora se il paziente introduce cibo, poiché questo comporta un’aumentata secrezione di HCl che va a peggiorare la sensazione di bruciore. 
• dispepsia
• nausea, vomito
• pirosi
• sintomi atipici come l’intestino irritabile
• oppure può essere asintomatica, soprattutto nei pazienti anziani che non riferiscono dolore e pertanto sono quelli più a rischio di complicanze.

DIAGNOSI

Il gold standard per fare diagnosi è la esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS), questa permette: di vedere l’ulcera, di identificare la sede, di vedere quanto è estesa e di fare biopsie.

La biopsia è obbligatoria nell’ulcera peptica perché vi è rischio di degenerazione mentre in quella duodenale la biopsia non serve perché non degenera mai.

COMPLICANZE DELL’ULCERA PEPTICA

Le principali complicanze sono:

• l’emorragia (la più comune)
• penetrazione/perforazione 
• stenosi pilorica

TERAPIA

Dipende dalle cause:

• Se l’ulcera è causata ha H. pylori deve essere trattata eradicando il batterio
• Se è causata da FANS si somministrano PPI (inibitori della pompa protonica) e si cerca di eliminare le dosi di FANS che il pz assume. I PPI non azzerano il rischio ma lo riducono se il pz continua ad assumere FANS. 

Anche il basso dosaggio della cardioaspirina in pz predisposti può causare ulcera, infatti si consiglia sempre l’uso associato di PPI in questi casi.

CARCINOMA GASTRICO DA H. PYLORI

L’Helicobacter, essendo una delle principali cause di carcinoma gastrico, è considerato un carcinogeno di classe I che determina: infiammazione cronica, stress ossidativo, alterazioni genetiche (mutazioni), alterazioni epigenetiche (metilazione, etc.), tutti meccanismi fisiopatologici che portano al carcinoma.

EPIDEMIOLOGIA

Frequente in Europa dell’est, Cina, Giappone, sud-America. Il numero assoluto di casi aumenta con l’aumentare dell’età.

FATTORI DI RISCHIO

• Infezione da H pylori.
• Dieta
• alcol, fumo
• componente genetica.

Infezione da H Pylori.

In particolare ceppi CagA +; VacA +; BabA2 +;

Componente genetica

Famigliarità di primo grado x K gastrico . Host factors, ILI- beta ed HLA-DQ1. Mutazione germinale per le E-Caderine. I carcinomi gastrici eredo-familiari sono una componente minoritaria dei carcinomi dello stomaco, i fattori ambientali sono preponderanti.

Dieta

Carboidrati molto raffinati, cibi affumicati, in salamoia, salati, pesci essiccati, olio di frittura riciclato perché sono tutti cibi potenzialmente mutageni, invece, cibi a base di vegetale e frutta hanno un’azione protettiva. La dieta mediterranea è correlata con un minor rischio di obesità e di sindrome metabolica e protegge dal rischio di carcinoma gastrico. Aglio e the verde hanno una funzione antiossidante e detossificante.

Il TRAP (Total Radical Trapping Antioxidant Potential) è un indice che descrive il potenziale ossidante degli alimenti, che non è uguale per tutti i vegetali: aglio e cavolo sono quelli con TRAP più alto, seguiti da spinaci, broccoli, arance.

Le vitamine:  importanti sono la vitamina C e la vitamina E che sono antiossidanti, stimolano l’immunità, inibiscono la formazione di nitrosamine e riducono l’attivazione dei carcinogeni.  La vitamina D è nota per il suo ruolo anti-osteoporotico, ha anche un importante ruolo nella prevenzione del cancro gastrico, così come la vitamina A e l’acido folico.

I cibi sopracitati hanno un significato cancerogeno poiché se cotti in un determinato modo come alla brace e ad alte temperature determinano la formazione di amine eterocicliche, policicliche e nitrosamine. Queste sostanze si legano agli istoni nucleari della cellula gastrica e quindi hanno un effetto mutageno sia sulla replicazione che sulla differenziazione.

Fasi di progressione

PREVENZIONE

Non essendo un cancro molto diffuso non è attivo un programma di screening generale ma lo si rivolge solo ai pazienti a rischio secondo la strategia “case finding”. Se riscontro un pz con metaplasia non lo inserisco nel FU ammesso che non sia a rischio (giovani; pz con famigliarità). Quando invece si raggiunge lo step della displasia, il follow up è obbligatorio per tutti, proprio perché la displasia è l’anticamera del cancro. La displasia, a seconda della gravità, può essere di diversi gradi: 

• una displasia di basso grado ha un potenziale evolutivo molto inferiore, perciò viene seguito solo con follow-up. 
• in una displasia di alto grado (in pratica sinonimo di cancro) si deve intervenire con una mucosectomia oppure con una resezione chirurgica. 

Un altro dato che dimostra la relazione causale tra Helicobacter e cancro è il fatto che, se si eradica il batterio si riduce il rischio di trasformazione neoplastica. Questi studi per la maggior parte condotti in Cina (dove l’incidenza di carcinoma gastrico è molto elevata) dimostrano che, grazie alle strategie di screening e alle terapie messe in atto negli ultimi anni, sta diminuendo l’incidenza di carcinoma gastrico.

Clinica

In ordine discendente di frequenza.

• asintomatici: le forme iniziali, ovvero l’unico momento curativo su cui può intervenire il medico, nell’80% dei pazienti sono asintomatiche.
• dolore epigastrico
• anoressia
• nausea e vomito
• dolore addominale
• perdita di sangue
• calo ponderale

Quando compaiono i sintomi elencati in genere si tratta di forme già avanzate. Ci sono delle patologie che possono fare sospettare un carcinoma: anemia sideropenica e sangue occulto nelle feci.

SEGNI PARTICOLARI

• Linite plastica: tutta la parete gastrica è infiltrata, quindi lo stomaco apparentemente non ha segni di cancro, ma è completamente infiltrato all’interno dalle cellule neoplastiche. Lo stomaco si presenta come un tubo rigido a borraccia di cuoio, con pareti lucide biancastre, mucosa atrofica e tunica muscolare ipertrofica. (Linite = aspetto a “lino” rigido che assume la parete dello stomaco.
• Linfonodi sentinella:
  • il linfonodo di Virchow (sovraclaveare SX)
  • LNF di Irish (Ascellare)
  • LNF di Sister Mary Joseph (Ombelicale).

DIAGNOSI

Laboratorio

• Anemia sideropenica.
• SOF.
• Marker tumorali (CEA; CA-19.9).

La flow chart diagnostica

• esofago-gastro-duodenoscopia (EGDS) con biopsie (antro, angulus, corpo, eventuali lesioni evidenti).
  • Paz con sintomi di allarme (calo ponderale, anemizzazione);
  • Dispepsia non responsiva a trattamenti STANDARD;
  • Paz con lesioni o condizioni precancerose quando indicato
  • Familiarità per K gastrico (forte aggregazione familiare, istotipo diffuso, giovane età, mutazione E-caderina).
• Eco-endoscopia. Utile per valutare interessamento della parete e dei LNF.
• RX diretta del tubo digerente. Utile per staging delle forme infiltranti.
• ecografia: è un esame stadiativo, consente di escludere la presenza di metastasi epatiche, linfonodali, ascite, localizzazioni peritoneali.
• TC: è più sensibile dell’ecografia per le metastasi a distanza, in particolare polmone, fegato, LNF.
• PET per MTS.

TERAPIA

1. Nelle forme iniziali (Early Gastric Cancer) viene fatta la MUCOSECTOMIA.
2. L’ESD (Endoscopic submucosal dissection) è una mucosectomia allargata, molto più imponente e con tecniche decisamente più raffinate che consentono di asportare lesioni anche di svariati centimetri, evitando al paziente la gastrectomia.
3. Gastrectomia: totale nelle forme avanzate e subtotale nelle forme iniziali. È curativa in 1/3 dei pz, nei restanti 2/3 è palliativa.
4. Chemioterapia: poco efficace, si fa solo a scopo palliativo in quei pz che non possono fare chirurgia oppure post-chirurgia. 5-FU, Mitomicina C; Doxorubicina.

 Riassumendo

• Benché la prevalenza dell’infezione da H. PYLORI sia in calo, circa il 30% della popolazione italiana ne è affetta
• L’infezione causa SEMPRE una gastrite cronica, quasi sempre  asintomatica
• Una piccola percentuale di pazienti infetti sviluppa patologie correlate: ulcera peptica, MALT linfoma o adenocarcinoma gastrico
• La diagnosi dell’infezione si avvale di test invasivi e non invasivi
• L’ulcera peptica si manifesta con un andamento cronico intermittente, dovuto alle cicatrizzazioni e successive recidive dell’ulcera. Nella maggior parte dei casi si manifesta con dolore epigastrico e meno spesso con la comparsa di complicanze
• La terapia dell’ulcera H. PYLORI  relata  si avvale della terapia con  specifici e plurimi antibiotici assunti per 10-14 giorni

Caso clinico

Vedi → Caso clinico HP

EMORRAGIE DEL TRATTO DIGESTIVO SUPERIORE

DEFINIZIONE:perdita di sangue acuta o cronica dalle strutture del tratto digerente superiore (esofago, stomaco). Sono un’emergenza medica.

EPIDEMIOLOGIA

L’emorragia peptica è la complicanza più frequente dell’ulcera peptica. Incidenza 56/100’000, in calo, più alta in Veneto. Ad oggi la mortalità di una emorragia GI superiore non varicosa è circa del 10%; in miglioramento.

Gli anziani sanguinano di più perché assumono più FANS per problemi ossei, articolari, dolori e poiché c’è una tendenza generale da parte dei cardiologi e dei medici di medicina generale ad incrementare l’uso dell’aspirina o degli antiaggreganti. 

EZIOLOGIA

• Lesioni peptiche
  • Da FANS
• Varici esofagee e gastriche
• Alterazioni vascolari.
• Neoplasie
• Traumi

PREVENZIONE DEL DANNO GI DA FANS 

• Sospensione FANS se possibile (appropriatezza di prescrizione – trattamenti alternativi)
• Identificazione pazienti ad alto rischio (valutazione del rischio FANS/paziente correlato)
• FANS a profilo di sicurezza più favorevole
• Gastroprotezione farmacologica: PPI

DANNO DA FANS

MECCANISMO DEL DANNO

I FANS danneggiano la mucosa gastrica tramite: 1) effetto diretto topico contro le cellule epiteliali perché sono acidi organici deboli liposolubili; 2) determinando danno indiretto per inibizione delle ciclossigenasi (COX). L’inibizione delle COX determina un’inibizione della produzione di PGE che contribuiscono alla produzione del muco gastrico e quindi le cellule sono più esposte al pH acido, determinando prima la formazione di un’ulcera, che poi può complicarsi sanguinando. 

Altri meccanismi di danno GI da FANS sono: A) Secrezione di acido, bicarbonati e muco; B) ↓ flusso ematico alla mucosa; C) ↑ Adesività dei neutrofili agli endoteli.

Le ciclossigenasi (COX).

Esistono due isoenzimi della COX: COX-1 e COX-2. COX-1 è costitutivo, presente in mucosa gastrica, reni e piastrine. Sintetizza prostaglandine  che regolano le normali attività  cellulari, processi  fisiologici  quali  la  citoprotezione gastrica, il flusso renale e l’aggregazione piastrinica. COX-2 è inducibile, quasi assente in condizioni fisiologiche, viene espresso in sede di flogosi sotto lo stimolo di fattori mitogeni e di citochine

Sono quindi stati sviluppati dei FANS di seconda generazione (COXIB) inibitori selettivi delle COX2, anche se poi si è visto che questa grande selettività non c’è. Diversi studi hanno dimostrato che i COXIB (inibitori specifici delle COX2) hanno un rischio di sanguinamento dimezzato rispetto ai FANS tradizionali (1.5% contro 3%). Tuttavia, se il COXIB viene associato ad altri farmaci come l’aspirina, il tasso di sanguinamento è uguale a quello di un FANS tradizionale e in più pare che vi sia un aumentato rischio di complicanze cardiovascolari, tant’è che alcuni di essi sono stati rimossi dal mercato (es. Parecoxib e Valdecoxib). Celecoxib è ancora sul mercato, ma con un warning: non va dato ai pazienti con alti rischi tromboembolici.

DANNO GASTRICO (E DUODENALE) DA FANS

• Lesioni minori
  • Petecchie o lesioni emorragiche intramucose
  • Erosioni
• Lesioni maggiori
  • Ulcere
  • Complicanze emorragiche (gastropatia-ulcera)
  • Perforazione

Le lesioni sono asintomatiche nel 70% dei casi. Talvolta insorgono come dispepsia.

Per quanto riguarda la mortalità da uso di FANS, in USA si verificano 16.500 casi/anno. In Italia ogni anno si verificano circa 2000 – 2500 decessi legati all’ uso dei FANS.

Prevenire il danno GI da FANS

• Sospensione FANS se possibile.
• Identificazione di pz ad alto rischio. Pz con precedenti ulcere, anziani, alte dosi di FANS, associazione con steroidi, associazione con anticoagulanti. Vi è inoltre un’associazione più dubbia con fattori come fumo, alcol, sesso femminile, artrite coesistente, malattie cardiovascolari, H. Pylori.
• Utilizzo di COXIB dove indicato.
• Gastroprotezione farmacologica. Misoprostolo (attenzione a efx collaterali) e PPI.

In base all’esposizione a questi FdR possiamo classificare i pazienti in classi di rischio:

• Basso (No FdR):   posso     somministrare tranquillamente i FANS;
• Moderato (1-2 FdR): meglio scegliere o i FANS tradizionali e li gastro-proteggo o i FANS selettivi
• Elevato (3+ FdR) : scegliere sempre i COXIB e gastro-proteggerli;
• Molto elevato (Precedente emorragia): scegliere sempre i COXIB e gastro-proteggerli. 

Sebbene i COXIB siano meno gastro lesivi, non vengono usati in maniera esclusiva in quanto sono meno efficaci.

SINTOMI DI EMORRAGIA DA LESIONE PEPTICA

Il paziente riferisce episodi di ematemesi con o senza melena. Per ematemesi si intende vomito ematico sia fresco e rosso brillante che meno recente (colore del fondo di caffè), se già parzialmente digerito. Per melena si intendono feci nere, collose e maleodoranti, spesso confuse dai pazienti con feci rese nerastre da farmaci (ferro) o alimenti. Si può avere un sanguinamento occulto, che può far pensare a un sanguinamento alto, che si evidenzia solo facendo un esame delle feci con reagenti chimici o immunologici. L’ematochezia è il passaggio di sangue rosso vivo o marrone rossiccio dal retto sotto forma di sangue puro o mescolato alle feci o coaguli o diarrea ematica. Tutti questi sono sintomi che devono far pensare a un sanguinamento digestivo.

DIAGNOSI

Presentazione del paziente. Pz lipotimico, in stato di shock, pallido, tachicardico, tachipnoico, astenico, ipoteso, la prima cosa a cui pensare è che il pz si stia anemizzando e poi bisogna capirne la causa: la prima ipotesi da vagliare è che stia sanguinando.

Inquadramento clinico.

1. Valurare l’urgenza della situazione.
   1. Misura PA e Fc in clino-ortostatismo.
   1. Shock index = BPM/PA_Syst. VN 0.5-0.7. se > 1 = instabilità emodinamica.Tanto più è alto questo rapporto, tanto più il pz è in stato di shock.
   1. Ossimetria
   1. Diuresi oraria.
2. Stabilizzazione emodinamica.
   1. Posizionamento 2 accessi venosi di grosso calibro (almeno 18G).
   1. Soluzione fisiologica.
   1. Trasfusioni se:
      1. Htc < 30% (o Hb < 8-9)  in pazienti ad alto rischio (anziani, comorbidità importanti)
      1. Htc < 20% (o Hb < 7) in pazienti più giovani e in migliori condizioni.
   1. I pazienti con INR >1.5 o PLTs <50000, in caso di sanguinamento attivo, dovrebbero essere trattati con plasma e piastrine, rispettivamente
   1. L’intubazione orotracheale deve essere considerata in quei pazienti con ematemesi massiva e alterazione dello stato di coscienza per ridurre il rischio di aspirazione.
   1. Eventuale posizionamento di SNG.
3. Anamnesi:
   1. Precedenti sanguinamenti
   1. Dolori addominali
   1. Disturbi digestivi
   1. Conati di vomito
   1. Malattie note (cirrosi, neoplasie, deficit coagulatori)
   1. Assunzione di Alcol o FANS
4. Esame obiettivo:
   1. Segni clinici di cirrosi (ittero, spiders vascolari, ascite, epato-splenomegalia)
   1. Masse o dolorabilità addominale
5. Diagnosi e Terapia.

Il sondino nasogastrico facilita il compito dell’endoscopista perché permette di lavare lo stomaco; ha una valenza protettiva perché diminuisce il rischio di aspirazione e consente anche la distinzione tra sanguinamento alto e sanguinamento basso perché, se l’aspirato è sangue rosso e non coagulato il sanguinamento sta avvenendo nello stomaco. Non è detto però che, in assenza di aspirato il paziente non stia sanguinando: potrebbe infatti aver iniziato a sanguinare da poco, oppure che abbia un’ulcera duodenale e il sangue stia colando verso il basso e non si riesca ad aspirarlo.

TERAPIA MEDICA

In caso di sospetto o dubbio di emorragia peptica, si è autorizzati a somministrare PPI ad alte dosi, anche endovena, perché aumentano il pH gastrico (lo alcalinizzano). Il pH acido, stimolando l’azione della pepsina, scioglierebbe il coagulo e causerebbe la continuazione dei sanguinamenti. Invece, un pH > 6 inibisce la pepsina, stabilizzando il coagulo. Successivamente si effettua la gastroscopia con strumentazione e ambiente adeguati. L’80% dei pz NON necessita trattamento endoscopico perché smette di sanguinare spontaneamente. Bisogna individuare quel 20% che necessita di un trattamento endoscopico.  In questo è utile la CLASSIFICAZIONE DI FORREST (fondamentale e da imparare a memoria). Si tratta di una classificazione endoscopica che, in base al tipo di lesione, dà indicazioni ad effettuare manovre emostatiche e indica anche il rischio di ri-sanguinamento.

• IA: sanguinamento a getto, da vaso arterioso
• IB: sanguinamento a nappo, ovvero continuo ma venoso
• IIA: vaso visibile sul fondo dell’ulcera, va trattato
• IIB: coagulo adeso, va rimosso e se c’è un vaso sotto va trattato
• IIC: ulcera a lesione scura piatta, che non va mai trattata, il rischio di sanguinamento è basso 
• III: non c’è nessuna stigmata, ma c’è il sangue attorno, indica che il pz ha sanguinato, ma da quell’ulcera il pz non risanguinerà.

TRATTAMENTO EMOSTATICO

Terapia iniettiva: lo scopo è emostatico, si inietta adrenalina diluita, che è ischemizzante, consentendo di lavorare con la seconda metodica, che può essere:

1. MECCANICA: posizionamento di clip. Le hemoclips verranno espulse ed eliminate con le feci quando la lesione si sarà cicatrizzata.
2. TERMICA: con energia termica si induce coagulazione del vaso o dell’ulcera sanguinante
3. INIETTIVA: con colla di fibrina.

Bisogna evitare che il pz risanguini poiché esso è associato ad un aumento della mortalità di 4-10 volte. In caso di risanguinamento, in genere si fa un nuovo tentativo, altrimenti si manda in sala operatoria quando non si riesce a vedere il versamento, non si riesce a fermarlo oppure il paziente ha un secondo/terzo episodio di sanguinamento.