CONCLUSIONE DELL’EMORRAGIA PEPTICA

Avevamo terminato l’ultima lezione parlando dell’emorragia peptica. Concludiamo l’argomento verificando tutte le cause di emorragia del tubo digerente superiore. 

Studiamo il sanguinamento varicoso nell’ambito delle malattie del fegato, essendo l’emorragia varicosa una conseguenza dell’ipertensione portale, che si verifica quando il fegato diventa cirrotico.

Cosa intendiamo per causa rara? Per definirla, è sufficiente osservarne la prevalenza negli USA, in Europa e in Giappone: rispettivamente di 1:1200, 5:10000 e 4:10000. 

L’emorragia del tubo digerente superiore presenta un’incidenza molto elevata, con 170 casi ogni 100.000 abitanti all’anno. La stragrande maggioranza delle emorragie è quindi di natura peptica, la quale, a sua volta, può essere causata da ulcera peptica (35%-50%), erosioni gastroduodenali (8%15%) o esofagite (5%-15%). Il rimanente 10% dei casi di emorragia non è collegabile a una di queste patologie. Queste vengono suddivise in:

• emorragie esofagee;
• emorragie gastroduodenali;
• emorragie di origine bilio-pancreatica; – emorragie iatrogene.

Esaminiamole singolarmente.

EMORRAGIE ESOFAGEE

Tra le cause di emorragie esofagee, si annoverano:

• Sindrome di Mallory Weiss (M-W). Si tratta di una fissurazione della regione cardiale che può estendersi fino alla muscolare. La causa è un rapido aumento della pressione addominale. Inizia dalla piccola curva e risale fino a oltrepassare il cardias. Rappresenta il 5% delle emorragie del tubo digerente superiore. Le possibilità terapeutiche, prevalentemente endoscopiche, non differiscono da quelle utilizzate per il trattamento dell’ulcera peptica sanguinante. La stragrande maggioranza dei casi si risolve spontaneamente. Quando un paziente arriva in pronto soccorso con emorragia ed ematemesi, eseguiamo una gastroscopia in urgenza. Di fronte a un quadro di questo tipo (immagine 1) possiamo fare diagnosi conclusiva di M-W.
• Diverticoli. Si tratta, in genere, di diverticoli da trazione. Cause principali sono la flogosi e le linfoadenopatie mediastiniche che, aderendo all’esofago, causano una retrazione di una porzione della parete. Sono quasi sempre asintomatici e la diagnosi viene fatta occasionalmente durante endoscopia. È possibile intervenire in caso diventino sintomatici. La terapia può essere chirurgica (diverticulectomia), ma in caso di sanguinamento clinicamente rilevante è possibile intervenire per via endoscopica. 
• Fistole tracheo/bronco-esofagee/leaks anastomotici. La maggior parte sono maligne, ma possono anche essere iatrogene. Sono particolarmente frequenti nei pazienti intubati, che vengono ricoverati in terapia intensiva per lungo tempo: in questo caso, il decubito può indurre fistolizzazione esofago-tracheale. La terapia teoricamente è chirurgica, ma trattandosi di pazienti gravi e con molte comorbidità il rischio chirurgico è spesso elevato. Per questo motivo, viene generalmente richiesto l’intervento dell’endoscopista. In caso di emorragia, vengono utilizzate le tecniche coagulanti impiegate anche per il trattamento dell’ulcera peptica. In alternativa, è possibile posizionare in esofago uno stent ricoperto che, sigillando fistola, impedisce a saliva e alimenti di penetrare nella trachea, evitando polmoniti ab ingestis e favorendo la cicatrizzazione. A distanza di uno o due mesi, la protesi viene rimossa e viene documentata la cicatrizzazione.
• Ulcere esofagee. Cause possono essere i farmaci (FANS, 5-FU bifosfonati, KCl), le droghe (crack e cocaina sono fortemente lesive dell’epitelio esofageo) o iatrogene da legatura di varici. La terapia si basa sulla somministrazione di antiacidi e sul trattamento endoscopico meccanico.
• Sindrome di Boerhaave.È una rottura spontanea di esofago, secondaria a conati di vomito protratti. Colpisce più frequentemente l’esofago distale. Con sospetta sindrome di Boerhaave l’endoscopia è controindicata, perché rischia di peggiorare la perforazione esofagea. È legata a mortalità e morbilità elevate. 

EMORRAGIE GASTRO-DUODENALI

Vediamo le cause principali:

Ulcera di Cameron. Ulcera che può comparire all’interno di un’ernia iatale da scivolamento, soprattutto se di grandi dimensioni. 

Lesione di Dieulafoy. È un’arteriola con un calibro di 1-3 mm che non presenta la solita ramificazione nella parete gastrica, e assume tragitto superficiale sottoepiteliale. La causa è ignota. Generalmente, si localizza nello stomaco prossimale. Può causare un sanguinamento massivo, clinicamente rilevante, fino ad arrivare allo shock. È una patologia subdola, perché l’arteria che inizia a sanguinare senza causa apparente. In alcuni casi fortunati è possibile vedere l’arteriola pulsante durante l’endoscopia in urgenza, ma non è infrequente che i pazienti eseguano più gastroscopie senza giungere a diagnosi di lesione. Sono sufficienti pochi minuti di ritardo perché l’arteria smetta di sanguinare. All’endoscopia troveremo quindi uno stomaco pieno di sangue e sarà impossibile localizzare la lesione. In caso di riscontro di sanguinamento, è possibile trattare la lesione utilizzando le metodiche emostatiche impiegate per la patologia peptica.

Lesioni vascolari . Sono responsabili del 6-10% delle UIGB. Le più frequenti sono le angiodisplasie: ectasie vascolari ubiquitarie, più frequenti nell’ileo e nel colon, ma presenti lungo tutto il tubo digerente (immagine 10).  Altra causa è il morbo di Rendu-Osler-Weber: patologia caratterizzata da teleangectasie con aspetto tipico. Le lesioni colpiscono soprattutto sulle dita delle mani e sono fortemente patognomoniche, specialmente se associate a sanguinamenti del tubo digerente (immagine 11). Tra            le         altre     lesioni vascolari si annoverano gli    emangiomi,    le malformazioni       arterovenose (MAV) e l’ectasia antrale             vascolare gastrica     (GAVE). Quest’ultima           è          una lesione     piuttosto frequente     e  conferisce allo stomaco un aspetto definito “watermelon stomach” (immagine 12). Da queste ectasie può procedere        un        evento emorragico,    spesso recidivante. La terapia si basa sull’impiego di device specifici, in particolare sulla radiofrequenza: un elettrodo, introdotto per via endoscopica, genera calore coagulando le ectasie.

Neoplasie. La maggior parte dei casi sono associati a neoplasie maligne gastriche o secondarie. Solo una piccola proporzione è passibile di trattamento endoscopico.

Fistole aorto-enteriche. Sono molto rare. Nella maggior parte dei casi la causa è iatrogena: a seguito del posizionamento di protesi aortica, generalmente addominale, il decubito può portare alla comparsa di fistola aortoenterica. La più comune è la forma aorto-duodenale. Si tratta di una condizione molto grave: la pressione del circolo aortico è molto alta ed esita in sanguinamenti acuti massivi. In questi casi, è fondamentale svolgere un’anamnesi accurata. Nei pazienti che arrivano in pronto soccorso in shock, un’anamnesi positiva per interventi recenti di protesizzazione all’aorta deve immediatamente farci sorgere il sospetto di fistola aorto-enterica. La terapia è chirurgica.

EMORRAGIA DI ORIGINE BILIO-PANCREATICA 

Vengono suddivise in:

• Emobilia: in caso di sanguinamento a livello del coledoco;
• Wirsungorragie: in caso di sanguinamento dal dotto di Wirsung.

Le cause possono essere traumatiche o iatrogene. Interventi a livello del coledoco e del Wirsung possono essere associati a emorragie. I sanguinamenti non sono sempre concomitanti all’intervento, ma possono anche essere dilazionati e comparire a distanza di alcuni giorni.

LESIONI IATROGENE

Vediamo un recap delle principali cause iatrogene (Il professore legge la slide) Le emorragie peptiche possono anche associate all’impianto di PEG (immagine 14), che prevede l’introduzione per via percutanea, nello stomaco, di un sondino per via endoscopica.

CORPI ESTRANEI

Possono causare emorragia. Vanno asportati secondo il timing visto nel corso della prima lezione.

MORBO CELIACO

DEFINIZIONE

Il morbo celiaco è una malattia immunomediata che può svilupparsi solo in individui geneticamente predisposti e che causa un’intolleranza permanente al glutine (quindi non si guarisce dal morbo celiaco), che coinvolge soprattutto, ma non solo, il tratto gastrointestinale. 

EPIDEMIOLOGIA

La prevalenza è elevata (1/80-1/140). Quello che stupisce è l’età della diagnosi (immagine 16). Come può una malattia genetica immunomediata avere così tanti anni di latenza? È ovvio che non si tratti di latenza, bensì di ritardo nella diagnosi. 

Se        facessimo        uno      screening        della popolazione,      quasi   l’1%    degli    italiani risulterebbe affetto da morbo celiaco. 

La prevalenza clinica è inferiore. Questo vuol

dire che la percentuale di casi che diagnostichiamo costituisce solo la punta

dell’iceberg, e il numero di casi diagnosticati in tempo è appena di 1 su 7. 

I numeri non sono incoraggianti. In quest’ottica, a fare la differenza sono l’abilità dello specialista e, in generale, la sensibilizzazione della classe medica. Nonostante questo, esistono forme paucisintomatiche che possono comunque sfuggire alla diagnosi.  

Negli ultimi anni, l’incidenza della celiachia ha mostrato un aumento. A questo punto, è opportuno domandarsi se questo sia un aumento effettivo, oppure se sia da ricondursi a una migliorata capacità diagnostica. La risposta, probabilmente, è una via di mezzo tra le due.

Dal      punto   di         vista    diagnostico, rivoluzionaria è stata la scoperta degli anticorpi        anti-gliadina          nel       1985 (AGA). Ancora più importante è stata, nell’89, la scoperta degli anticorpi anti-endomisio      (EMA).

Contemporaneamente            sono    stati     scoperti anche gli anticorpi anti-transglutamminasi. Questi tre marcatori (da ricordare) hanno migliorato la mostra capacità diagnostica.

PATOGENESI

Nella patogenesi del morbo celiaco individuiamo tre attori: 

• Antigene: l’antigene del morbo celiaco è il glutine. Un chicco di grano è principalmente formato da endosperma, al cui interno troviamo il germe. Tra i vari costituenti          dell’endosperma troviamo             una      famiglia          di glicoproteine, le prolamine, che cambiano a seconda del cereale: la gliadina si trova nei chicchi di grano, l’ordeina nell’orzo, la secalina nella segale e l’avenina nell’avena. Questi sono i quattro

cereali maggiormente coinvolti nella patogenesi della celiachia. Le prolamine formano la famiglia del glutine, e i cereali che le contengono non possono essere consumati dai pazienti celiaci; – Genetica: c’è un altissima penetranza genetica. La prevalenza è del 10% nei familiari di I grado, del 75% tra gemelli omozigoti e dell’11% tra non omozigoti. Confrontando questi dati con la concordanza di altre malattie tra gemelli omozigoti, riscontriamo una prevalenza del 25% della sclerosi multipla, del 36% del diabete di tipo I e del 33% del morbo di Crohn.  L’allele coinvolto è HLA-DQ2 (95% dei casi)o DQ8 (5% dei casi). Solo i pazienti con questo assetto genetico possono sviluppare il morbo celiaco. La sua assenza permette di escludere la celiachia, ma la sua presenza non consente di fare diagnosi. Per esemplificare questo concetto basti pensare che, in media, ogni mille soggetti 200-300 sono portatori di questo assetto, ma solo 9 di questi sono celiaci. L’assetto DQ2-DQ8 è quindi condizione necessaria ma non sufficiente per sviluppare la malattia;

• Ambiente: consideriamo fattori di diversa natura:
  • le infezioni, soprattutto quelle virali, hanno un elevato potere di slatentizzazione;
  • il fumo di sigaretta;
  • l’allattamento al seno, che ha funzione protettiva; 
  • l’epoca di introduzione del glutine, che non deve avvenire né troppo presto, né troppo tardi.

FISIOPATOLOGIA

Consideriamo un        epitelio            intestinale (immagine 19) e i singoli enterociti che lo costituiscono. Nel momento in cui il glutine        nel       duodeno,         le peptidasi consentono             la         frammentazione delle prolamine. Nel celiaco,           osserviamo un’iper-espressione della zonulina: una proteina simile alla tossina del colera, che allenta le tight-junctions tra gli enterociti. Questo rende la mucosa intestinale del celiaco più permeabile, permettendo all’antigene di essere assorbito in misura maggiore. Quest’ultimo, una volta giunto nella sottomucosa, diventa substrato della transglutamminasi: un enzima intracellulare calcio-dipendente, rilasciato dalla cellula in caso di danno e attivato durante l’apoptosi. Proprietà della TG è quella di legare fra loro proteine struttrali e non, prevenendo il leakage di molecole potenzialmente pericolose o che possono divenire autoantigeni. In questo caso, la TG converte la glutammina in acido glutammico. Nel celiaco, la maggiore permeabilità della mucosa intestinale è associata a un’iper-espressione della TG. L’acido glutammico, che risulterà quindi iper-prodotto, si lega al recettore HLA-committed (DQ2 o DQ8) delle antigen presenting cells. Le APC andranno a stimolare il linfociti T-CD4, che a sono a loro volta gli effettori della cascata citochinica. Il risultato sarà l’innesco della risposta infiammatoria, che andrà a danneggiare, fino a distruggere, la mucosa intestinale.

CLINICA

Nel 1988 si pensava che fosse solo una malattia del bambino, e che si manifestasse con diarrea e malnutrizione. I soggetti affetti, a causa del malassorbimento, presentavano un BMI basso, diarrea, e carenze nutrizionali, in particolare ipoalbuminemia.

Il paziente di adesso:

• Spesso è anemico; 
• Manifesta sintomi subdoli e aspecifici, spesso confusi con la malattia del colon irritabile; 
• È tendenzialmente astenico;
• Presenta BMI alto (BMI basso in meno del

5% dei casi) e il 40% è sovrappeso; –           Meno del 40% ha diarrea. 

Questo spiega perché la maggior parte delle diagnosi siano tardive. Studi recenti hanno dimostrato che il 18,4% dei pazienti riceve diagnosi dopo i 60 anni. 

I celiaci vengono confusi con pazienti anemici, stressati o affetti da colon irritabile, malattia peptica, allergie o malattia da stanchezza cronica. 

Se non trattata, la celiachia causa carenze energetiche, vitaminiche, di oligoelementi, di calcio e ferro. Non assorbendo gli alimenti, il paziente lamenta spesso meteorismo, diarrea, overgrowth batterico e condizioni associate

Le principali manifestazioni cliniche sono: 

• calo ponderale; 
• deficit di accrescimento,
• bassa statura;
• astenia; 
• sintomi           gastrointestinali: diarrea,     stipsi,   dolore addominale, anoressia, nausea, vomito, aftosi orale ricorrente, glossiti, cheiliti angolari, steatosi epatica; 
• alterazioni     cutanee: in particolare dermatite erpetiforme, ipercheratosi           follicolare       e petecchie;
• nella donna possono verificarsi infertilità e aborti ripetuti;
• alterazioni muscolo scheletriche, in particolare osteoporosi e osteopenia, a causa della carenza di calcio;
• alterazioni neurologiche: dalla polineuropatia fino all’atassia;
• condizioni associate: essendo una patologia immunomediata, si presenta spesso in concomitanza ad altre patologie affini, come diabete insulino-dipendente (fino al 12% dei pazienti con diabete insulino-dipendente presentano morbo celiaco concomitante), tireopatie, sindrome di Down e cirrosi biliare primitiva. Questa concomitanza è associata alla comune predisposizione genetica, alla base carenziale, a una cross-reattività glutine-autoantigeni e a un’aumentata permeabilità intestinale.  

Si tratta, quindi, di sintomi estremamente aspecifici.

Il morbo celiaco può manifestarsi anche con alterazioni di laboratorio, in particolare:

• anemia, associata alle carenze di ferro e di vitamine che si ripercuotono a livello del distretto eritrocitario. In generale, in caso di anemia non da perdita pensiamo sempre, in prima istanza, a un malassorbimento;
• carenza si ferro, folato, B12,  
• ipertransaminasemia: il 9% delle ipertransaminasemia idiopatiche è legata a una celiachia misconosciuta). Nella donna si verifica infertilità e aborti ripetuti.

Possiamo dire, quindi, che la malattia celiaca è multiforme e camaleontica in virtù della sua capacità di nascondersi.

A questo punto, è importante domandarsi se sia necessario fare una diagnosi precoce, dal momento che così tanti pazienti convivono con questa condizione senza manifestare sintomi gravi? La risposta è sì. Innanzitutto, perché i soggetti raramente sono veramente asintomatici, in secondo luogo perché una diagnosi precoce permette di prevenire complicanze future come l’osteoporosi, ma anche perché il morbo celiaco è associato a un maggior rischio di neoplasie del tratto digerente, in particolare del piccolo intestino. Negli anni ’70, si pensava che la predisposizione oncologica fosse molto elevata, al punto che si ipotizzava che il paziente celiaco avesse una possibilità 43 volte superiore di sviluppare un linfoma intestinale. Oggi le stime sono state ridimensionate. Sappiamo che il rischio di adenocarcinoma del piccolo intestino è 1.3 volte superiore, mentre il rischio di linfomi è 3-6 volte superiore. 

Domanda 1

“Il rischio oncologico si riduce interrompendo l’introduzione di glutine?”

“Esatto. Una diagnosi precoce comporta l’interruzione dell’introduzione di glutine. Questo azzera il rischio di evoluzione”.

Domanda 2

“L’aumento di peso in alcuni pazienti è associato a un migliore assorbimento?”

“L’aumento di peso è associato a una dieta sbagliata, frequente nei soggetti con celiachia misconosciuta”.

SCREENING

Davanti a una patologia così frequente, e con potenziale evoluzione neoplastica, perché non screenare tutta la popolazione? La celiachia possiede infatti tutti i criteri stabiliti dall’OMS:

• presentazione clinica sfumata, che rende difficile la diagnosi precoce;
• è molto frequente, basti pensare che in Italia, alla nascita, tutti i neonati vengono screenati per malattie con minore prevalenza, come ipotiroidismo, fenilchetonuria e fibrosi cistica; – esistono test e terapie efficaci. 

Il problema principale è il costo. Un aspetto secondario è quello dell’impatto emotivo, specialmente per pazienti che, fino a poco tempo prima, si consideravano sani. L’aderenza alla dieta, inoltre, è inferiore nei pazienti screenati e ci sono riserve sulla riduzione della mortalità. Per questo motivo si preferisce adottare una politica di “case finding”, piuttosto che di screening.

DIAGNOSI

Biopsia

La diagnosi si basa su due capisaldi:

• ricerca di autoanticorpi;
• biopsie duodenali: l’iter prevede l’esecuzione di quattro biopsie orientate nella seconda porzione duodenale e nel bulbo duodenale. Successivamente, le prese bioptiche devono essere posizionate su carta in modo che, una volta fissate in formalina e, a seguire, in paraffina, i campioni siano presentati al patologo seguendo la porzione sagittale della parete duodenale.

Vediamo l’aspetto della mucosa intestinale sana (immagine 23):

.

Nella mucosa intestinale del celiaco i villi diventano tozzi, e nella fase finale, vanno incontro ad atrofia totale.

Lo stato della mucosa intestinale viene determinato secondo la classificazione di Marsh-Oberhuber (che dobbiamo imparare a memoria):

• Grado I: fase infiltrativa. Si riscontra un eccesso di linfociti che infiltrano la mucosa intestinale. I villi sono ben rappresentati, ma c’è eccesso di infiltrato linfocitario (immagine 24).

• Grado II: insieme all’infiltrazione, si riscontra un’iperplasia delle cripte (immagine 25).

• Grado III: fase finale, distruttiva, con atrofia totale dei villi (immagine 26).

Il processo di atrofizzazione dei villi avviene gradualmente, mai in maniera improvvisa.

Laboratorio

Abbiamo a disposizione tre autoanticorpi come markers della patologia:

• L’anti-endomisio (EMA);
• L’anti-transglutamminasi (t-TG);
• L’anti-gliadina (AGA), recentemente abbandonato perché poco sensibile.

Oggi, dunque, utilizziamo solo EMA e t-TG, entrambi caratterizzati da elevate specificità e sensibilità. In generale, comunque, si preferisce l’anti-transglutamminasi perché più economico.

EMA e t-TG appartengono alla classe delle IgA. Nella popolazione c’è una percentuale di pazienti che presenta un deficit di IgA. Alla richiesta di t-TG, è quindi opportuno associare sempre anche un saggio di IgA per evitare falsi negativi. Qualora le IgA fossero deficitarie, è opportuno richiedere anche un dosaggio di IgG. 

Gli autoanticorpi vengono generalmente richiesti in prima della biopsia per evitare di sottoporre a gastroscopia tutti i pazienti. Dopo aver eseguito la diagnosi, gli autoanticorpi possono essere utilizzati per verificare l’aderenza del paziente alla dieta. Questi, nel paziente aderente, tendono a negativizzarsi.

Algoritmo diagnostico

Nei pazienti con bassa probabilità di celiachia, che costituiscono la stragrande maggioranza, chiediamo in prima istanza gli autoanticorpi. Se sono negativi, ci fermiamo, altrimenti eseguiamo la biopsia. 

Nei pazienti con alta probabilità (ovvero con familiarità per il morbo celiaco) possiamo eseguire direttamente entrambi gli esami. A questo punto, potremmo trovarci di fronte a quadri diversi:

• In caso di positività sia agli autoanticorpi, sia alla biopsia, possiamo eseguire diagnosi di celiachia;
• Non è infrequente trovarsi di fronte a positività per uno solo dei due esami. Come chiamare questi pazienti? (il professore non fornisce risposta a questa domanda).

L’iter diagnostico per i pazienti pediatrici è diverso, visto che sui bambini risulta difficoltoso eseguire la gastroscopia. In questo caso, i pediatri utilizzano un panel di test non invasivi che consentono di eseguire la diagnosi

TERAPIA

La terapia è dietetica e si       basa

sull’interruzione

dell’assunzione           di glutine.       Il         glutine, come sappiamo,       è contenuto in diversi cereali. Ci        saranno quindi            cereali permessi        –          in particolare il mais e il riso – e cereali vietati.

Oggi, gli alimenti per celiaci hanno l’obbligo di esporre sulla confezione il contrassegno gluten free (immagine 29). Se il contrassegno non è presente, l’alimento contiene glutine. Lo stato italiano riconosce al celiaco 120 euro mensili per l’acquisto di alimenti gluten free. Questi alimenti sono più poveri di fibre e di vitamine del gruppo B: sarà quindi necessario fare dei supplementi.

Tra i principali problemi dei pazienti celiaci abbiamo la vita di relazione.

Bisogna prestare attenzione ai pasti consumati fuori casa, nonostante molti ristoranti affermino di adottare tutte le precauzioni necessarie. In particolare, bisogna monitorare la preparazione salse, la cottura del riso – che spesso avviene nella stessa acqua della pasta –, l’olio di frittura, l’inquinamento di mani e superfici di lavoro e la preparazione del caffè. Non è infrequente che pazienti molto scrupolosi consumino inconsapevolmente alimenti contaminati in ristoranti o mense aziendali. Altri motivi della scarsa compliance sono il costo, la scarsa palatabilità. 

Nel nostro paese, l’Associazione Italiana Celiachia è molto ramificata, ed è un ottimo esempio di lobbismo positivo.

NO RESPONDERS E COMPLICANZE

Esiste una classe di pazienti, definita “no responders”, che continua a manifestare i sintomi nonostante l’aderenza alla dieta (7%-30% dei soggetti). In realtà, si tratta spesso di pazienti con condizioni associate o con scarsa compliance: i no responders effettivi sono veramente pochi (appena lo 0,7%). In questo caso si parla di malattia celiaca refrattaria, una condizione che comporta la persistenza dei danni istologici nonostante una stretta aderenza alla dieta. Viene classificata in:

• tipo 1: caratterizzato da una buona prognosi a distanza;
• tipo 2: associato a un’aumentata mortalità e allo sviluppo, nel 56% dei casi, di linfoma intestinale a cellule T, maligno e con scarsissima risposta alla chemioterapia. 

PROSPETTIVE FUTURE

In questo momento, l’unica terapia possibile per i pazienti celiaci è quella dietetica. Sono stati fatti tentativi di modifica del grano, senza successo. Anni fa era stata prospettata la possibilità di sviluppare una pillola anti-zonulina, ma si è rivelata un fallimento. Al momento, non esiste una terapia farmacologica per la celiachia. 

Riassumendo: la celiachia è una malattia tendenzialmente benigna, ma se non curata può evolvere verso neoplasie mortali. L’unica cura di cui disponiamo è la dieta. Un eventuale, futuro trattamento farmacologico dovrà garantire la completa guarigione e l’assenza di effetti collaterali.

Domanda 3

“La zonulina è iper-espressa solo nei pazienti celiaci?”

“Sì, oppure nei pazienti che hanno contratto il colera, anche se in questo caso non si parla di zonulina in senso stretto ma di una tossina che ne riproduce l’azione”.

Domanda 4

“In pazienti che manifestano sintomi gastrointestinali ma che sono negativi agli anticorpi, la dieta senza glutine non porta nessun beneficio?”

“Tutti i pazienti che presentano sintomatologia intestinale legata al cibo devono essere sottoposti al dosaggio degli anticorpi. Se il dosaggio è negativo, possiamo escludere la presenza di morbo celiaco. In generale, la celiachia è una condizione che accompagna il paziente per tutta la vita. Per questo motivo, non possiamo permetterci di sbagliare la diagnosi, perché rischiamo di mettere a dieta per tutta la vita un paziente sano”.

Domanda 5

“L’atrofia dei villi è reversibile?”

“Certo. I villi tornano floridi dopo pochi mesi d dieta”.

CASO CLINICO

Paziente femmina di 54 anni, operaia, fumatrice (20 sigarette/die), astemia, in menopausa da 4 anni, non assume farmaci.  A.F positiva per malattie autoimmuni (in particolare diabete e tireopatie).  Da anni dispepsia, meteorismo, flatulenza trattate empiricamente.  Ad un controllo ematochimico anemia microcitica sideropenica. Nega ematuria, ematochezia e/o metrorragie.

CHE FARE?

1. Ricerca Hb occulto fecale;
2. Terapia marziale
3. Dosaggio Hb A2

Risposta corretta: Ricerca Hb occulto fecale La ricerca dell’Hb occulta fecale è negativa.

A QUESTO PUNTO CHE FARE?  

1. Eseguo EGDscopia
2. Visita ematologica
3. Markers celiachia

Risposta corretta: Markers celiachia

QUALE?

1. Anti-gliadina
2. Anti-endomisio
3. Anti-transglutamminasi

Risposta corretta: Anti-transglutamminasi

QUALE ALTRO ESAME EMATOCHIMICO VA SEMPRE ABBINATO AL DOSAGGIO DI AbTGA?

1. Anti-gliadina
2. Anti-endomisio
3. Dosaggio IgA

Risposta corretta: Dosaggio IgA

La paziente risulta anti-tG positiva con dosaggio IgA nella norma.

CHE FARE?

1. Inizio dieta aglutinata
2. Consiglio EGDscopia + biopsie II duodeno
3. Consiglio analisi genetica HLA-DQ-2 / DQ8

Risposta corretta: Consiglio EGDscopia + biopsie II duodeno

La paziente esegue EGDscopia: duodenite atrofica. Istologico: atrofia dei villi (Marsh IIIc).

CHE FARE?

1. Inizio la dieta aglutinata
2. Inizio la dieta aglutinata e consiglio controllo anti-TGA dopo alcuni mesi
3. Inizio la dieta, consiglio controllo anti-TGA e EGDscopia + biopsie

Risposta corretta: Inizio la dieta aglutinata e consiglio controllo anti-TGA dopo alcuni mesi Domanda 6

“Prima ha accennato alla possibilità di rifare la biopsia in pazienti non responsivi”. 

“La biopsia è indicata se gi anticorpi non si normalizzano o se i pazienti continuano a star male”.

Proseguiamo parlando dei disturbi glutine-correlati.

I   DISTURBI GLUTINE-CORRELATI

INTRODUZIONE

Sono disordini non autoimmuni e non associati a malattia allergica. Vengono anche chiamati Non Celiac Gluten Sensitivity (NCGS).

Gli NCGS sono noti dagli anni ’80 e nel tempo hanno assunto importanza maggiore, soprattutto perché sono diventati un business per molte aziende.

Sono caratterizzati da sintomi intestinali ed extra-intestinali, scatenati dall’ingestione di glutine in soggetti non affetti né da celiachia, né da allergie gravi. 

Sappiamo con certezza che non sono malattie autoimmuni, ma anche che non sono malattie allergiche. Ci sono ancora molti aspetti di incertezza riguardo la causa e la patogenesi. Alcuni ipotizzano che possa essere associata all’immunità innata.

L’epidemiologia è ancora ignota, ma uno studio condotto negli USA ha mostrato come, nel 2013, le persone che seguivano una dieta senza glutine senza avere una diagnosi di morbo celiaco costituissero lo 0,5% della popolazione. Uno studio multicentrico italiano ha invece dimostrato come il rapporto tra NCGS e celiaci sia di 1,15:1. Gli NCGS sono quindi più numerosi dei celiaci. 

SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI

I sintomi sono legati all’ingestione di glutine. Rimuovendo il glutine dalla dieta, si osserva un miglioramento.

Questi pazienti           presentano generalmente sintomi riconducibili alla sindrome del colon irritabile associati a sintomi sistemici molto vaghi,   come   astenia,            cefalea, depressione, dolori   articolari o muscolari, eruzioni cutanee. 

L’iter diagnostico è lungo e complesso. Bisogna innanzitutto escludere le cause di danno immunomediato,

come l’allergia e la celiachia. Spesso si esegue il challenge test con il glutine, anche se spesso il risultato viene compromesso dal fattore psicologico.

Oggi, si pensa che l’NCGS non sia associata tanto al glutine, quanto ai FODMAP (Fermentabili Oligo-, Di- e Monosaccaridi And Polialcoli), responsabili di numerosi disturbi alimentari. Sono piccole molecole presenti in numerosi alimenti, specialmente di origine vegetale, che vengono poco assorbite nel piccolo intestino e, di conseguenza, fermentate dai batteri. Il risultato sarà la produzione di gas, con conseguenti meteorismo e diarrea. Uno studio recente ha dimostrato un miglioramento della sintomatologia in pazienti che a una dieta gluten free associano una dieta povera di FODMAP.

LA DIETA GLUTEN FREE

Oggi, l’NCGS sta diventando un business. Si stima che cento milioni di persone negli USA mangino cibi gluten free, con un mercato che vale più di 7,5 miliardi di dollari. In Italia, si va nella stessa direzione. È oggetto di dibattito la possibilità di estendere il contributo per l’acquisto degli alimenti anche a pazienti NCGS. In Italia, come negli USA, il consumo di alimenti gluten free sta infatti diventando una moda, amplificata da life styler e influencer. Ne consegue che spesso dal medico arrivino pazienti già inquinati, con una dieta senza glutine autoimposta ma che, nonostante questo, continuano a stare male. Questo rende il percorso diagnostico più difficoltoso, perché obbliga a reintrodurre il glutine nella dieta per monitorare la risposta del paziente. La dieta senza glutine è importante, ma deve nascere da un percorso diagnostico corretto ed essere prescritta e supervisionata da un medico. Questo, a maggior ragione, non deve avvenire nei bambini, dove si rischia di causare carenze nutrizionali che possono ripercuotersi sullo sviluppo.

Continuiamo parlando delle allergie alimentari.

LE ALLERGIE ALIMENTARI

INTRODUZIONE

Le reazioni avverse agli alimenti       vengono suddivise in tossiche e non tossiche. 

Le reazioni tossiche sono legate alla presenza di tossine,    che      sono generalmente presenti su alimenti contaminati. 

Le reazioni non tossiche sono            divise in immunomediate e non

immunomediate. Parlando delle allergie alimentari ci soffermeremo sulle reazioni immunomediate, che sono ulteriormente suddivise in IgE mediate e non IgE mediate. 

Cosa sono le allergie alimentari? Le allergie sono un’alterata reattività dell’organismo, caratterizzata da un’inappropriata delle IgE a particolari molecole (antigeni) che vengono riconosciute come “estranee” dal sistema immunitario. 

È difficile studiare l’epidemiologia delle allergie alimentari, dato che molte persone si autodefiniscono allergiche senza esserlo veramente e che molte persone allergiche tendono ad autodefinirsi intolleranti. In generale, è più frequente nei bambini e sembra in crescita in molte regioni del mondo.

GLI ALLERGENI ALIMENTARI

Gli allergeni alimentari sono in genere glicoproteine con peso molecolare elevato (10-70 kD) resistenti a denaturazione chimica, enzimatica o fisica, inclusa la cottura degli alimenti.

La patogenesi è legata a un’immuno-attivazione locale e/o sistemica per via digestiva o inalatoria.

I pazienti allergici sono spesso soggetti al fenomeno della cross-reattività, per il quale la sensibilizzazione a un determinato allergene tende ad associarsi ad allergie a molecole simili contenute in altri alimenti.

Quali sono gli allergeni più comuni? Abbiamo principalmente:

1. arachidi;
2. frutta secca;
3. frumento;
4. latte;
5. uova;
6. pesce e molluschi; 7. mais;

8. soia.

PATOGENESI

Le        allergie            si sviluppano secondo un percorso specifico

(immagine       31), comune    anche   a quelle           non alimentari.

Il primo momento è quello del contatto con l’antigene, che nella maggior parte dei       casi      avviene durante l’infanzia. Alla          prima esposizione non compare sintomatologia, ma avviene la sensibilizzazione verso l’allergene. Vengono prodotte IgE che si legano al recettore specifico localizzato sulla membrana dei mastociti. 

Consumando l’alimento una seconda volta, le IgE attivano la degranulazione dei mastociti; questi liberano l’istamina, che agisce da mediatore delle reazioni allergiche.

CLINICA

La manifestazione clinica dell’allergia alimentare è estremamente variabile. Esistono allergie alimentari così potenti che possono indurre ipotensione fino allo shock anafilattico, molto rare per fortuna. Tra le altre sintomatologie, più lievi, troviamo:

• sindrome orale allergica;
• dolore addominale;
• diarrea;-        nausea e vomito;  –    angioedema.

DIAGNOSI 

L’iter diagnostico prevede innanzitutto un’accurata anamnesi familiare e personale. In questo senso, è importante valutare il timing: perché si possa parlare di allergia, la sintomatologia deve presentarsi al massimo entro due ore e mezza dall’ingestione dell’alimento. Le manifestazioni devono inoltre essere stereotipate e ripetibili con l’introduzione degli stessi alimenti.

A questo punto, quali esami è opportuno eseguire per diagnosticare l’allergia alimentare?

• Conta degli eosinofili: tendono a essere più alti nei pazienti allergici. La loro assenza, tuttavia, non esclude l’allergia;
• Skin prick test: un test cutaneo che permette di verificare la risposta del paziente a un determinato allergene valutando la comparsa del ponfo;
• RAST: prevede un dosaggio ematico delle IgE contro i singoli allergeni.

Queste ultime due prove allergometriche, tuttavia, sono pericolose per la diagnosi finale, perché presentano bassa specificità. È stato infatti osservato come il 50% delle positività in vitro non corrispondano a una positività in vivo. Si rischia quindi di privare il paziente di alimenti a cui non è allergico. Ancora meno affidabili sono le prove allergometriche che vengono eseguite nelle farmacie.

TERAPIA

Il paziente allergico deve prestare molta attenzione a cosa mangia, perché l’allergene può essere mascherato nell’alimento. È buona norma, quindi, verificare sempre gli ingredienti degli alimenti leggendo le etichette. Il Ministero della Salute, in questo senso, è molto restrittivo e impone alle aziende di specificare tutte le sostanze contenute nei prodotti.

In ambito farmacologico sono stati fatti tentativi per sviluppare farmaci immunoterapici che permettano una desensibilizzazione orale, sublinguale o sottocutanea. Al momento però nessuna di queste terapie è stata validata. L’unico strumento a nostra disposizione, quindi, è evitare l’allergene e, di conseguenza, tutti gli alimenti che lo contengono. Spesso i mass media sponsorizzano l’impiego di probiotici nel trattamento delle allergie. Tuttavia, la correlazione tra probiotici e allergie alimentari non è stata dimostrata.

Concludiamo parlando delle intolleranze

LE INTOLEERANZE

DEFINIZIONE E FISIOPATOLOGIA

Le intolleranze non sono reazioni allergiche, bensì deficit enzimatici che riguardano, specificatamente, gli zuccheri, siano essi mono- o disaccaridi. 

Mancando gli enzimi che metabolizzano gli zuccheri, questi rimangono nel lume intestinale, dove causano sia diarrea osmotica, sia Small Intestinal Bacterial Overgrowth (SIBO). 

ZUCCHERI COINVOLTI

Gli zuccheri principalmente coinvolti sono:

• Lattosio: l’intolleranza al lattosio è causata da un deficit dell’enzima lattasi, responsabile del suo metabolismo. L’intolleranza al lattosio può essere:
  • Primitiva: viene suddivisa in congenita e primaria. Quest’ultima è caratterizzata da un fisiologico declino dell’attività degli enzimi. Gli anziani, infatti, tendono a digerire meno il latte. Può anche essere causata da ridotto consumo di latte per periodi prolungati. La lattasi è infatti un enzima inducibile: sospendere l’assunzione di latticini può causarne una riduzione. Per questo motivo, un’eventuale reintroduzione nella dieta deve avvenire gradualmente;
  • Secondaria: associata a patologie infiammatorie che impediscono l’assorbimento dello zucchero.

L’intolleranza al lattosio deve essere gestita prevalentemente riducendone l’assunzione. Esistono latti particolari per soggetti intolleranti.

• Fruttosio: è un monosaccaride assorbito mediante il trasportatore GLUT5. Il fruttosio naturale, che si trova nella frutta e nella verdura, è un alimento benefico, per questo motivo è bene non abolirlo del tutto. È invece opportuno prestare attenzione al fruttosio industriale, generalmente prodotto come dolcificante a partire dal mais e presente in moltissimi alimenti.Può causare grossi problemi di assorbimento, per questo motivo bisogna limitarne il consumo.
• Sorbitolo: è un monosaccaride poliolo presente nelle bacche e nella frutta, utilizzato nell’industria alimentare come dolcificante. Il sorbitolo, di per sé, è poco assorbito, per questo motivo viene utilizzato dall’industria farmaceutica come lassativo. Il lassativo, infatti, mima l’azione dell’intolleranza.

Questi zuccheri sono tutti contenuti nei FODMAPs. Per questo motivo, condizioni di dolore addominale, meteorismo e alvo diarroico associate agli alimenti possono essere trattate riducendo l’assunzione di questi cibi. 

DIAGNOSI E INTOLLERANZE FARMACOLOGICHE

L’intolleranza a questi zuccheri può essere diagnosticata con il breath test, che prevede l’analisi dei livelli di H²nell’espirato prodotto dalla fermentazione dei carboidrati indigeriti da parte della flora batterica del colon.

Esistono anche forme di intolleranza alimentare farmacologica. Queste intolleranze sono da ricondursi agli eccipienti presenti nei farmaci, che possono indurre intolleranza su base individuale. Si va dai coloranti ai salicilati, all’anidride solforosa.